2013年初級中藥師考試講義重點(diǎn)：第十九章

更新時間：2012-12-21 13:25:18 來源：|0

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　　第十九章生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)概論

　　一、概述

生物藥劑學(xué)

藥物動力學(xué)

含義

通過研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄），闡明藥物劑型因素、生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關(guān)系。

應(yīng)用動力學(xué)的原理，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。

研究內(nèi)容

生物因素（用藥對象的種族、性別、遺傳、生理及病理條件的差異對藥物體內(nèi)過程的影響）；

藥物劑型因素（藥物的理化性質(zhì)、制劑處方組成、藥物的劑型和給藥途徑、制劑工藝過程對藥物體內(nèi)過程的影響）

研究藥物在體內(nèi)經(jīng)時量變過程和藥物動力學(xué)模型；

發(fā)展新的藥物動力學(xué)模型和參數(shù)解析方法；

探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系；

探討藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)的關(guān)系；

研究藥物制劑體外的動力學(xué)特征與體內(nèi)動力學(xué)過程的關(guān)系。

　　二、藥物的體內(nèi)過程及其影響因素

吸收	藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥無吸收過程。口服藥物吸收部位主要是胃腸道；非口服藥物吸收部位包括肌肉組織、口腔、皮膚、直腸、肺、鼻腔和眼部等。
	生理因素	胃腸液的成分和性質(zhì)		胃液有利于弱酸性藥物的吸收；腸液有利于弱堿性藥物的吸收；胃腸液中含有的膽鹽、酶類及蛋白質(zhì)等物質(zhì)也可能影響藥物的吸收。
		胃排空速率		胃排空速率慢有利于弱酸性藥物在胃中的吸收；胃排空速率快有利于多數(shù)藥物吸收（因為小腸是多數(shù)藥物的主要吸收部位）。影響胃排空速率的主要因素有胃內(nèi)容物的體積、食物的類型、體位以及藥物性質(zhì)等。
	藥物因素	脂溶性和解離度		脂溶性大、未解離型藥物吸收速度大于脂溶性小、解離型藥物；弱酸性藥物在胃液中，弱堿性藥物在小腸中未解離型藥物量增加，吸收也增加。
		溶出速率		減小藥物粒徑、采用藥物的亞穩(wěn)定型晶型、制成鹽類或固體分散體，可加快藥物溶出。
	劑型因素	固體制劑的崩解與溶出是藥物溶出和吸收的前提，但藥物的溶出速度也將影響藥物的吸收。
		劑型		不同給藥途徑吸收顯效快慢：靜脈＞吸入＞肌內(nèi)＞皮下＞舌下或直腸＞口服＞皮膚；口服制劑藥物吸收速度快慢的順序：溶液劑＞混懸劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片。
		制劑處方及其制備工藝。
分布	藥物吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織的過程。
	藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力			血液中的藥物可分為血漿蛋白結(jié)合性與游離型兩種；藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆過程，具有飽和現(xiàn)象；動態(tài)平衡；合并用藥時，藥物與血漿蛋白競爭結(jié)合可導(dǎo)致藥物分布的改變，影響藥物的作用強(qiáng)度和作用時間，甚至出現(xiàn)用藥安全性問題。
	血液循環(huán)和血管透過性			主要取決于組織器官的血流量，其次是毛細(xì)血管通透性；血流量大，血管通透性好的組織器官，藥物分布速度快。
	藥物與組織的親和力			藥物的選擇性分布主要取決于生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性，其次是藥物與不同組織的親和力；若藥物進(jìn)入組織器官的速度大于從組織器官脫離返回血液循環(huán)的速度，連續(xù)給藥時，藥物將發(fā)生蓄積。
	血腦屏障與血胎屏障			脂質(zhì)屏障，水溶性藥物很難透過，脂溶性藥物能迅速透過；被動轉(zhuǎn)運(yùn)；病理狀態(tài)（腦脊髓炎、孕婦嚴(yán)重感染、中毒等）通透性增加；
代謝	藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過程。通常藥物代謝后極性增加，有利于排泄；多數(shù)藥物代謝后活性降低或失活；部分藥物代謝后活性增強(qiáng)或毒性增加；代謝的主要部位在肝臟，也發(fā)生在血漿、胃腸道、腸黏膜、肺、皮膚、腎、腦等部位；代謝反應(yīng)的主要類型：氧化、還原、水解、結(jié)合。
	給藥途徑				與首過效應(yīng)有關(guān)。
	給藥劑量與體內(nèi)酶的作用				藥量過大，飽和現(xiàn)象；合并用藥，酶誘導(dǎo)作用或酶的抑制作用，影響藥物的代謝。
	生理因素				性別、年齡、個體差異、飲食及疾病狀態(tài)。
排泄	藥物及其代謝產(chǎn)物從各種途徑排出體外的過程。主要經(jīng)腎排泄，其次是膽汁排泄。也可由乳汁、唾液、汗腺等。
	腎排泄		腎小球濾過			藥物的血漿蛋白結(jié)合率	與血漿蛋白結(jié)合的藥物不被腎小球濾過
			腎小管重吸收			與藥物的脂溶性、pK_a、尿液的pH和尿量有關(guān)。通常脂溶性非解離型藥物的重吸收多；尿量增加可降低尿液中藥物濃度，重吸收減少，排泄增加。
			腎小管分泌			腎小管分泌可使藥物的腎排泄增加。主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。血漿蛋白結(jié)合率不影響藥物的腎小管分泌。
	膽汁排泄
	其它		乳汁排泄可能影響乳兒的安全。

　　關(guān)于藥物蓄積：

　　藥物若蓄積在靶器官或靶組織，則可達(dá)到滿意的療效;若蓄積在脂肪組織，則起貯存作用，可延長藥物的作用時間;若蓄積的藥物毒性較大，則可對機(jī)體造成傷害。

　　首過效應(yīng)：某些經(jīng)胃腸道吸收的藥物可能在吸收部位或肝臟代謝，或經(jīng)膽汁排泄使進(jìn)入人體循環(huán)的原形藥物減少的現(xiàn)象。

　　三、藥物動力學(xué)基本知識

1. 常用術(shù)語及參數(shù)
隔室模型	根據(jù)藥物在體內(nèi)速度的差異，將機(jī)體劃分為若干隔室或稱房室；在同一隔室內(nèi)各部位藥物處于動態(tài)平衡的速度即將體內(nèi)血藥濃度相同的分布區(qū)域看作同一隔室；同一隔室中藥物處于動態(tài)平衡的均一狀態(tài)，但并不意味著濃度相等。
單室模型	藥物進(jìn)入機(jī)體后，能夠迅速、均勻分布到機(jī)體各部位，在各組織、器官和體液中處于動態(tài)平衡的“均一”狀態(tài)，把整個機(jī)體看作一個單一的隔室。
雙室模型	藥物進(jìn)入機(jī)體后，能夠很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對另外一些部位則需要一段時間才能完成分布。這樣按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個隔室。
生物半衰期	是指體內(nèi)藥量或血藥濃度消除一半所需要的時間。是衡量一種藥物從體內(nèi)消除速度的參數(shù)。
表觀分布容積	是體內(nèi)藥量與血藥濃度間關(guān)系的一個比例常數(shù)，用V表示。計算：（C：血藥濃度）表觀分布容積沒有直接的生理意義。表達(dá)的表觀意義為：若藥物按血藥濃度在體內(nèi)均勻分布時所需體液的容積。其大小反映了藥物的分布特性。水溶性或極性大的藥物，不易透過毛細(xì)血管壁，血藥濃度較高，表觀分布容積較小；親脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液總體積。對于一個藥物來說，表觀分布容積是個確定的值。
體內(nèi)總清除率	體內(nèi)總清除率（TBCL）或清除率（CL）是指從機(jī)體或器官在單位時間內(nèi)能清除掉相當(dāng)于多少體積的體液中的藥物。清除率的單位為：體積?時間^-1。
一級速度過程	藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比。通常藥物在常用劑量時，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程多為或近似為一級動力學(xué)過程。
零級速度過程	藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時間都是恒定的，與血藥濃度無關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率及控釋制劑中藥物的釋放速度等為零級速度過程。

　　2. 單室模型

　　⑴ 單劑量靜脈注射給藥(主要考點(diǎn))

　　藥物的體內(nèi)過程基本上只有消除，且消除速度與體內(nèi)血藥濃度或藥物量成正比。

　　式中，dX/dt為體內(nèi)藥物的消除速度;K為一級消除速度常數(shù)。

　　血藥濃度與時間的關(guān)系：

　　式中，C為t時的血藥濃度;C0為初始血藥濃度。

　　半衰期： ;表觀分布容積：

　?、?單劑量靜脈滴注給藥

　　藥物以恒定的速度輸入體內(nèi)，并以一級速度過程消除。

　　式中K0為滴注速度，以單位時間輸入的藥量表示。

　　血藥濃度與時間的關(guān)系：

　　穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)：在穩(wěn)態(tài)血藥濃度(坪濃度)狀態(tài)下，體內(nèi)藥物的消除速度等于藥物的輸入速度。

　　由上式可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與藥物的靜脈滴注速度成正比，因此臨床上可以通過控制滴注速度來獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

　?、?單劑量血管外給藥

　　包括口服、肌內(nèi)注射、或皮下注射。血管外給藥后，藥物通過吸收進(jìn)入體循環(huán)。

　　血藥濃度-時間關(guān)系：

　　X0：給藥劑量;

　　F：吸收分?jǐn)?shù);

　　Xa：t時間吸收部位的藥量;

　　Ka：一級吸收速度常數(shù);

　　X：體內(nèi)藥量;

　　K：一級消除速度常數(shù)。

　?、?多劑量靜脈注射給藥

　　每隔τ時間靜脈注射固定劑量的藥物時，給藥后的任何時間的血藥濃度可由下式算出。

　　到達(dá)穩(wěn)態(tài)時，上式變?yōu)椋?/P>

　　⑸ 多劑量血管外給藥(絕對不會考)

　　四、藥物制劑的生物有效性

　　1. 生物利用度：指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度與速度。生物利用程度與生物利用速度。

　　生物利用程度(EBA)：即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可通過血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)表示。

　　試驗制劑與參比制劑的血藥濃度-時間曲線下面積的比率稱為相對生物利用度。

　　當(dāng)參比制劑是靜脈注射劑時，則得到的比率稱為絕對生物利用度。

　　式中，腳注T與R分別代表試驗制劑與參比制劑，iυ代表靜脈注射劑。

　　生物利用速度(RBA)：藥物進(jìn)入體循環(huán)的快慢。常用血藥濃度到達(dá)峰濃度(Cmax)的時間(tmax)比較制劑中藥物吸收的快慢。

　　2. 生物利用度評價指標(biāo)

　　制劑的生物利用度應(yīng)該用Cmax、tmax和AUC三個指標(biāo)全面評價。

　　血藥濃度-時間曲線上的峰濃度(Cmax)是與治療效果及毒性水平有關(guān)的重要參數(shù)，也與藥物吸收的數(shù)量有關(guān)。

　　若Cmax低于有效治療濃度，則治療無效，若Cmax超過最小中毒濃度，則能導(dǎo)致中毒。

　　3. 溶出度

　　在規(guī)定條件下，藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑中溶出的速率和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時限的檢查。

　　在消化液中難溶的藥物;與其他成分容易發(fā)生相互作用的藥物;久貯后溶解度降低的藥物;劑量小、藥效強(qiáng)、副作用大的藥物，通常需要測定溶出度。

　　溶出度的測定方法有轉(zhuǎn)籃法、漿法、循環(huán)法及崩解儀法等。

　　2010年版《中國藥典》二部規(guī)定采用第一法(籃法)、第二法(漿法)和第三法(小杯法)測定溶出度。

　　容器的大小和形狀對測定結(jié)果影響較大，一般采用圓底燒杯，在攪拌時不會形成死角，第一法與第二法容器的容積為1000ml，第三法采用250ml。

　　溶出度常用參數(shù)：

　?、倮鄯e溶出最大量Y∞：為溶出操作經(jīng)歷相當(dāng)長時間后，藥物累積溶出的最大量，通常為100%或接近100%;

　?、诔霈F(xiàn)累積溶出最大量的時間tmax;

　?、廴艹?0%的時間t0.5或t50%;

　?、苋艹瞿嘲俜直鹊臅r間tm，如td表示溶出63.2%的時間;

　?、堇鄯e溶出百分比-時間曲線下的面積AUC等。

　　溶出度與生物利用度的相關(guān)性：比較溶出度與生物利用度的相關(guān)參數(shù)，判斷其是否相關(guān)：

　?、偎幬锶艹?0%的時間(t0.5)與峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時間(tmax)、血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)之間的相關(guān)性，將t0.5-Cmax、t0.5-tmax、t0.5-AUC分別進(jìn)行成對數(shù)據(jù)回歸分析，分別求得相關(guān)系數(shù)，判斷有無相關(guān)性;

　?、谒幬锶艹霭俜?jǐn)?shù)與藥物吸收百分?jǐn)?shù)的相關(guān)性，計算藥物溶出的百分?jǐn)?shù)和藥物吸收的百分?jǐn)?shù)，將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸處理，由相關(guān)系數(shù)判斷有無相關(guān)性。

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