兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童及青少年非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤）

兒童非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤(non-habdomyosarcomasofttissuesarcomas，NRSTs)是除橫紋肌肉瘤外所有軟組織肉瘤的統(tǒng)稱，腫瘤可發(fā)生于頭頸部、四肢、胸壁、內(nèi)臟等全身任何解剖部位，組織起源于肌肉、肌腱、脂肪、淋巴管、血管、滑膜以及纖維組織等，有很強(qiáng)異質(zhì)性。

其病理類型多樣，生物學(xué)特性差異大。主要包括滑膜肉瘤(synovialsarcoma)、血管周細(xì)胞瘤(hemangiosarcoma)、惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheralnervesheathtumor)、上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma)、嬰兒型纖維肉瘤、纖維肉瘤(fibrosarcoma)炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatorymyofibroblastic tumours，IMTs)、隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、腺泡狀軟組織肉瘤(alveolarsoft-partsarcoma，ASTS)，韌帶樣纖維瘤病(desmoidfibromatosis)、惡性纖維組織細(xì)胞瘤以及未歸類肉瘤等。

常見的癥狀是全身軟組織的無痛性腫塊或腫脹，具體癥狀因確診腫瘤的部位、大小以及與周圍組織的關(guān)系而異。病因未明，患有某些疾病和遺傳性疾病會增加兒童軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)因素包括Li-Fraumeni綜合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤I基因改變、SMICB1(IIN1基因改變、神經(jīng)纖維瘤病I型(NF1)、Werner綜合征。

其他危險(xiǎn)因素包括：既往接受放射治療、同時患有獲得性免疫缺陷綜合征和EpsteinBarr病毒感染。如早期發(fā)現(xiàn)本病，手術(shù)治療有可能治愈;如腫瘤發(fā)現(xiàn)晚，則復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。影響預(yù)后的主要因素為原發(fā)腫瘤病灶部位、大小、軟組織肉瘤類型、組織學(xué)分級、腫瘤是否轉(zhuǎn)移、手術(shù)切除范圍以及患兒的年齡等。

二、適用范圍

病理診斷明確，未經(jīng)治療的、年齡小于18歲所有患兒，無嚴(yán)重臟器功能不全，符合兒童腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。

三、診斷

(一)臨床癥狀和體征

具體癥狀因確診腫瘤的部位、大小以及與周圍組織的關(guān)系而異，最常見的癥狀是全身軟組織的無痛性腫塊或腫脹，常出現(xiàn)在手臂、腿部或軀干上。約1/3的患者有疼痛或者撞擊后疼痛，區(qū)域淋巴結(jié)腫大、局部溫度異常等。

在淺表者易出血和破潰，破潰后可能長期不愈。瘤體較大位置較深壓迫附近的器官、神經(jīng)、肌肉或血管時可出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，罕見發(fā)燒、盜汗和體重減輕等。常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝、骨、腦、腸系膜。骨髓受累極為罕見。

(二)病理檢查

針對兒童軟組織肉瘤病種多而雜等特點(diǎn)，臨床需要充分認(rèn)識其病理診斷的復(fù)雜性。最終通過組織病理學(xué)檢查，結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分型進(jìn)行診斷。必要時請有經(jīng)驗(yàn)的病理老師會診以協(xié)助診斷。

1.基本組織病理學(xué):通過粗、細(xì)針穿刺活檢、切取活檢和切除或根治術(shù)等方法獲得病理組織標(biāo)本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片HE染色?；窘M織病理學(xué)檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細(xì)胞化學(xué)(附表1)、光學(xué)和電子顯微鏡。以及細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查包括熒光原位雜交、RT-PCR、電鏡檢查、DNA倍體檢測、組織芯片、基因重排及一、二代測序等(附表2)。

2.鑒別診斷：非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤的鑒別診斷主要依據(jù)腫瘤發(fā)生部位、組織病理診斷進(jìn)行相應(yīng)的鑒別。

3.病理分級。美國兒童腫瘤研究協(xié)作組(COG)根據(jù)組織學(xué)亞型、腫瘤組織壞死范圍、核分裂數(shù)和腫瘤多形性將腫瘤分為三級(附表3)。

四、臨床分期和危險(xiǎn)度分組

(一)術(shù)后病理分期

鑒于手術(shù)的重要作用，非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤的術(shù)后病理分期和橫紋肌肉瘤IRS臨床分期相似，主要體現(xiàn)手術(shù)切除范圍(附表4)。

(二)治療前TNM分期(下表)。

T原發(fā)腫瘤：原發(fā)腫瘤Tx原發(fā)腫瘤無法評估;T0無原發(fā)腫瘤證據(jù);T1a期：腫瘤最大直徑≤5厘米，表淺;T1b期：腫瘤最大直徑≤5厘米，深;T2a期：腫瘤最大直徑>5厘米，表淺;T2b期：腫瘤最大直徑>5厘米，深。

注：淺表腫瘤是指位于淺筋膜之上且未侵及淺筋膜;深腫瘤是指完全位于淺筋膜下方或位于淺筋膜表面但侵及淺筋膜。頭頸部腫瘤多為深腫瘤;N區(qū)域淋巴結(jié)：Nx:無法評估;N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1：存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1：存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

(三)危險(xiǎn)度分組(圖1)。

五、治療

(一)治療前準(zhǔn)備

1.病史、?？企w檢以及身長、體重、體表面積等基本測量。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī);肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、乙肝抗體、丙肝抗體);輸血前性病篩查(梅毒、艾滋病病毒);腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質(zhì)及血淀粉酶測定;乳酸脫氫酶;凝血功能。

3.影像學(xué)檢查：X線片、B超、增強(qiáng)MRI或CT、胸部CT、頭顱MRI和骨掃描(必要時)。有條件可考慮全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查。

4.其他檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等心臟功能檢查;若腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移至腦膜旁如眼眶、中耳、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩、翼腭、咽旁區(qū)等腦脊膜旁區(qū)域，應(yīng)作腦脊液檢查。有發(fā)熱骨痛和貧血患者可酌情做骨髓常規(guī)，進(jìn)一步確定是否存在骨髓侵犯。

5.對患兒進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積極改善機(jī)體狀況，酌情輸紅細(xì)胞、血小板及其他支持治療?；熐癙ICC插管或植入輸液港，清除感染灶等。

6.為保障腫瘤患兒、患兒監(jiān)護(hù)人或近親屬、授權(quán)委托人合法權(quán)益。主管醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向患兒監(jiān)護(hù)人或近親屬、授權(quán)委托人說明病情及治療方式、特殊治療及處置并獲得其同意，說明內(nèi)容應(yīng)有記錄。應(yīng)履行書面同意手續(xù)。保護(hù)患兒的隱私權(quán)，尊重民族習(xí)慣和宗教信仰。

(二)治療原則

1.NRSTS病理類型多樣，異質(zhì)性強(qiáng)，生物學(xué)特性差異大，對化療敏感性不同，目前國際上兒童及青少年NRSTS尚無規(guī)范治療策略。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括外科手術(shù)、放射治療、化療、觀察、靶向治療和免疫療法。

2.治療策略為多學(xué)科聯(lián)合，團(tuán)隊(duì)包括兒科和腫瘤醫(yī)生、放療科、護(hù)理、營養(yǎng)、心理、康復(fù)等老師組成。兒童處于生長發(fā)育期，治療中關(guān)注的重點(diǎn)是如何最大限度地提高治療效果，同時減少長期并發(fā)癥和不良反應(yīng)，重視系統(tǒng)治療和長期隨訪。

3.由于NRSTS發(fā)生率低，發(fā)病部位廣泛，所以這部分患兒就診較分散，目前國內(nèi)單中心大樣本病例數(shù)較少，無多中心臨床研究結(jié)果。本建議提供的治療原則和細(xì)則重點(diǎn)參考COG方案。本建議提供的治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。

(三)綜合治療方案

1.手術(shù)：應(yīng)作為首選方案。

(1)手術(shù)能否切除腫瘤對治療至關(guān)重要，手術(shù)切除的范圍或腫瘤殘留的程度是影響生存的臨床因素。手術(shù)切除的同時，盡可能保留器官和肢體。對早期局限性惡性腫瘤，應(yīng)視為緊急手術(shù)。對于體積小，生長慢，不造成任何癥狀的低度惡性腫瘤，可以定期檢查，不必急于手術(shù)。對于巨大、侵犯周圍組織器官或大血管而不能一次性手術(shù)切除干凈的腫瘤，暫不手術(shù)，給予2～3個月術(shù)前化療。

(2)腫瘤較小(≤5厘米)的患者，全切后切緣無殘留，無需后續(xù)治療。對于有微小殘留病灶的患者，應(yīng)行輔助放療(包括質(zhì)子放療)(5,580cGy)。切除腫瘤較大(>5厘米)的患者，因存在局部和全身復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮輔助放療(5,580cGy)和化療。

(3)無法行手術(shù)切除的患者應(yīng)先接受化療，也可術(shù)前同時放化療。原發(fā)腫瘤4500cGy放療。如術(shù)后存在殘余腫瘤，應(yīng)對原發(fā)病灶放療，肉眼殘留者1980cGy;鏡下殘留者1080cGy。

2.化療：尚未完全達(dá)到共識。

(1)目前為止沒有大宗的研究報(bào)告證實(shí)化療在NRSTs的作用。治療方案不如橫紋肌肉瘤的明確。術(shù)前化療可能會使腫瘤的體積減小、血供障礙、包膜增厚，還可使腫瘤與正常組織界限變得清楚，降低腫瘤破裂轉(zhuǎn)移的機(jī)率，有利于手術(shù)完整切除。

(2)靶向治療是使用藥物或其他物質(zhì)攻擊癌細(xì)胞的一種治療方法。通常比化療或放療對正常細(xì)胞的危害更小。多西紫杉醇和吉西他賓單藥或聯(lián)合化療對一部分NRSTs有效。

3.化療方案推薦。

VAC(C：環(huán)磷酰胺+V：長春新堿+A：放線菌素D)方案：VCR：1.5mg/m²，d1、d8、d15;ACTD：1.5mg/m²(最大劑量2.5mg)，d1;CTX：1.2g/m²，1h，d1(美司鈉360mg/(m²·次)，CTX0、3、6、9h)。VDC(V：長春新堿+D：阿霉素+C：環(huán)磷酰胺):VCR1.5mg/m²，d1、d8、d15;ADR：30mg/(m².d)，d1～d2;CTX：1.2g/m²，1h，d1。IE(I異環(huán)磷酰胺+E依托泊苷)方案：IFO：1.8g/(m².d)，d1～d5(美司鈉360mg/(m².次)，IFO0、3、6、9h);VP16：100mg/(m².d)，d1~d5。

注：≤12kg按體重計(jì)算，劑量=體表面積劑量/30×體重(kg)

六、治療相關(guān)毒副反應(yīng)監(jiān)測及輔助治療

(一)藥物近期毒性監(jiān)測及輔助治療

化療藥物近期毒性主要表現(xiàn)在血液、心、肺、肝、腎和腦等(附表5)，聯(lián)合用藥時，應(yīng)注意加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷力而不增加藥物的毒性作用。在用藥過程中，除注意增強(qiáng)營養(yǎng)，補(bǔ)充維生素，防治水和電解質(zhì)紊亂，矯正貧血，控制和避免交叉感染外，并根據(jù)化療藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)，如骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，加強(qiáng)支持和對癥治療。

有的藥物還有特異性副作用，如長春新堿可引起腸麻痹和便秘，阿霉素可引起心臟損害，均須注意檢測和預(yù)防。

1.心臟毒性:主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。

一旦心功能檢測提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類抗生素，否則應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

2.轉(zhuǎn)氨酶升高:ALT/AST達(dá)正常高限10倍或以上時可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

3.長春新堿:長春新堿單次劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時可以有發(fā)聲障礙。出現(xiàn)盲腸炎者應(yīng)停藥。鑒于目前無長春地辛與長春新堿在治療療效的隨機(jī)對照報(bào)告，除以上情況外建議首選國際公認(rèn)藥物長春新堿。

4.SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染:建議長期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg.d)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天。直化療結(jié)束后2～3月。

5.血制品輸注:貧血一般可以通過輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血紅蛋白<60g/L必須輸注。血小板減少：血小板計(jì)數(shù)<20×10⁹/L時應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時

輸注指征可適當(dāng)放寬。

6.粒細(xì)胞刺激因子：對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細(xì)胞缺乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)詳見附表5。

(二)化療和放療的遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)及隨訪

大劑量化療藥物的應(yīng)用和放療是造成遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)發(fā)生的主要原因，例如顱腦放療、全身放療，治療年齡<3歲，幕上腫瘤放射劑量>24Gy等，這些均是感知神經(jīng)障礙的功能缺陷的高危因素，表現(xiàn)在執(zhí)行功能，持續(xù)注意力，記憶力，處理速率，視覺運(yùn)動整合，學(xué)習(xí)障礙，智商降低，行為改變。

全身放療影響到眼睛，頸部，眼眶，可造成視力障礙，白內(nèi)障，淚管萎縮，干眼癥，視網(wǎng)膜病變和青光眼。放療、化療可造成肺纖維化，間質(zhì)型肺炎等慢性嚴(yán)重性肺病變等。因此，兒童處于生長發(fā)育期，可能出現(xiàn)化療藥物及放療對機(jī)體器官的損傷，造成生長發(fā)育障礙及遠(yuǎn)期的臟器功能不良，因此，治療腫瘤的同時，需關(guān)注兒童腫瘤的生存質(zhì)量。腫瘤患者治療結(jié)束，仍需長期隨訪。

七、療效評估

(一)治療中評估

診斷初、手術(shù)前和停治療前全面的全身檢查，包括肺CT、頭顱MRI、原發(fā)瘤灶B超和局部增強(qiáng)CT或MRI。化療每間隔2療程評估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大?。簭?fù)查局部B超，選擇性增強(qiáng)MRI。

此腫瘤易原位復(fù)發(fā)，如果復(fù)查中發(fā)現(xiàn)原位或病初轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，或者出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀、體征，則再考慮肺CT、頭顱MRI等容易轉(zhuǎn)移部位的檢查。治療結(jié)束前評估原發(fā)瘤灶B超、增強(qiáng)核磁或CT、胸部CT、頭顱MRI，必要時行骨掃描。

(二)瘤灶評估標(biāo)準(zhǔn)(附6)

治療中首次評價為CR、PR和PD的患兒，間隔6～8周再評價以確認(rèn)。治療結(jié)束后針對總體的治療效果再次評價和確認(rèn)。

八、治療結(jié)束后隨訪時間點(diǎn)

1.第1年：間隔3個月體格檢查、血常規(guī)、血生化、胸部X線片及影像學(xué)檢查。

2.第2～3年：間隔4~6個月體格檢查、血常規(guī)、血生化、胸線片及病灶影像學(xué)檢查。

3.第4～5年：間隔12個月體格檢查、血常規(guī)、血生化、胸X線片及影像學(xué)檢查。

4.第6～10年：每年進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、生化;10年后盡可能每年復(fù)診或電話隨訪患兒結(jié)婚生育、第二腫瘤狀況等。

九、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對象

1.存在以下可疑非橫紋肌肉瘤類的軟組織肉瘤的初診患兒：頭頸、四肢、臀部、軀干等部位發(fā)現(xiàn)軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞等;

2.病理確診的非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1、Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑非橫紋肌肉瘤類的軟組織肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者;

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2、Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科的省、市級醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法確定診斷);

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者;

3、如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者治療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童患者治療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤相關(guān)臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進(jìn)行者。

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。