2022中級主管中藥師《中藥化學》高頻考點：三萜類化合物

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四環(huán)三萜的分類及結(jié)構(gòu)特點

結(jié)構(gòu)特點：

1)大部分具有環(huán)戊烷駢多氫菲的基本母核;

2)母核的l7位上有一個由8個碳原子組成的側(cè)鏈;

3)母核上一般有5個甲基，即4位有偕二甲基、l0位和14位各有一個甲基、另一個甲基常連接在l3位或8位上。

天然界中主要有以下類型：

1.羊毛脂甾烷亦稱羊毛脂烷：結(jié)構(gòu)特點：A/B環(huán)、B/C環(huán)和C/D環(huán)都是反式，C20為R構(gòu)型，側(cè)鏈的構(gòu)型分別為10β、13β、14α、17β。中藥茯苓的主要成分：茯苓酸和塊苓酸等。

2.達瑪烷型：如五加科植物人參、三七和西洋參等的根、莖、葉、花、果實中均含有多種人參皂苷，其苷元絕大多數(shù)屬于達瑪烷型四環(huán)三萜。

結(jié)構(gòu)特點：8位和10位有β-構(gòu)型的角甲基，l3位連有β-H，17位的側(cè)鏈為β-構(gòu)型，C20構(gòu)型為R或S.

五環(huán)三萜的分類及結(jié)構(gòu)特點

五環(huán)三萜甙元按其基本結(jié)構(gòu)分為三種類型：

①香樹指酸型：

屬于香樹脂醇型衍生物的中草藥很多，有些已證明具有顯著的生理活性，它們主要分布在豆科、五加料、桔梗料、遠志科、桑寄生科、木樨科、木通科、敗醬科、薔薇科、葫蘆科、菊科、禾本科等的一些植物中，有的為游離狀態(tài)，有的為酯或甙類結(jié)合狀態(tài)而存在。此類皂甙中以齊墩果酸為最多見。

②香樹酯醇型：

存在于中草藥中的此類植物成分的數(shù)量要比香樹脂醇型的為少，其中以含熊果酸及其戒類的中草藥較多。

③羽扇豆醒型：

屬于此類型的中草藥成分數(shù)量較少，多呈游離狀態(tài)存在植物體中。最常見的有白樺脂醇和白樺脂酯。

三萜類化合物的理化性質(zhì)

溶解性

游離三萜類化合物能溶于石油醚、乙醚、氯仿、甲醇、乙醇等有機溶劑，而不溶于水。三萜皂苷類，可溶于水，易溶于熱水、稀醇、熱甲醇和熱乙醇中，幾不溶或難溶于丙酮、乙醚以及石油醚等極性小的有機溶劑。皂苷在含水丁醇或戊醇中溶解度較好，因此在實驗研究中常將正丁醇作為提取分離皂苷的溶劑。皂苷水解成次級苷后，在水中的溶解度降低，而易溶于低級醇、丙酮、乙酸乙酯中。

發(fā)泡性

皂苷水溶液經(jīng)強烈振搖能產(chǎn)生持久性的泡沫，且不因加熱而消失，這是由于皂苷具有降低水溶液表面張力的緣故。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理某些皂苷由于親水性強于親脂性或親脂性強于親水性，就不呈現(xiàn)這種活性或只有微弱的泡沫反應，如甘草皂苷的起泡性就很弱。皂苷的這種助溶性可促進其他成分在水中的溶解度。

顏色反應

三萜類化合物在無水條件下，與強酸(硫酸、磷酸、高氯酸)、中等強酸(三氯乙酸)或Lewis酸(氯化鋅、三氯化鋁、三氯化銻)作用，會產(chǎn)生顏色變化或熒光。有共軛雙鍵的化合物呈色很快，孤立雙鍵的呈色較慢。

1.Liebermann-Burchard反應

將樣品溶于乙酸酐中，加濃硫酸-乙酸酐(1：20)數(shù)滴，可產(chǎn)生黃→紅→紫→藍等顏色變化，最后褪色。

2.Kahldenberg反應

將樣品的氯仿或醇溶液點于濾紙上，噴20%五氯化銻的氯仿溶液(或三氯化銻飽和的氯仿溶液)，干燥后60℃～70℃加熱，顯藍色、灰藍色、灰紫色等多種顏色。

3.Rosen-Heimer反應

將樣品溶液滴在濾紙上，噴25%三氯乙酸乙醇溶液，加熱至100℃，呈紅色，逐漸變?yōu)樽仙?/p>

4.Salkowski反應

將樣品溶于氯仿，加入濃硫酸后，在硫酸層呈現(xiàn)紅色或藍色，氯仿層有綠色熒光出現(xiàn)。

5.Tschugaeff反應

將樣品溶于冰乙酸中，加乙酰氯數(shù)滴及氯化鋅結(jié)晶數(shù)粒，稍加熱，則呈現(xiàn)淡紅色或紫紅色。

溶血作用

皂苷的水溶液大多能破壞紅細胞而有溶血作用，這是因為多數(shù)皂苷能與膽甾醇結(jié)合生成不溶性的分子復合物。但并不是所有皂苷都能破壞紅細胞而產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，相反，有的皂苷甚至還有抗溶血作用。例如人參總皂苷沒有溶血現(xiàn)象，但經(jīng)分離后，B型和C型人參皂苷具有顯著的溶血作用，而A型人參皂苷則有抗溶血作用。

皂苷水溶液肌肉注射易引起組織壞死，口服則無溶血作用。

值得注意的是，中藥提取液中的一些其他成分，如某些植物的樹脂、脂肪酸、揮發(fā)油等亦能產(chǎn)生溶血作用，應注意識別。

三萜類化合物的提取

1.醇類溶劑提取法

最常用方法，具體操作是：取中藥粗粉，用一定濃度的甲醇或乙醇提取，回收醇，殘留物加適量水分散，用乙醚或氯仿萃取，除去親脂性雜質(zhì)，水液繼用水飽和的正丁醇萃取，正丁醇層回收溶劑，可得粗總皂苷。

2.酸水解有機溶劑萃取法

提取苷元的常用方法，操作：將中藥粗粉在酸性溶液中加熱水解，濾過，藥渣水洗后干燥，然后用有機溶劑提取出皂苷元。也可先用醇類溶劑提取出皂苷，然后加酸水解，濾出水解物，再用有機溶劑提取出皂苷元。

3.堿水提取法

某些皂苷含有羧基，可溶于堿水，因此可用堿溶酸沉法提取。

三萜類化合物的分離

1.分段沉淀法：(適合于皂苷的分離)

①原理：利用皂苷難溶于乙醚、丙酮等溶劑。

②操作：將粗皂苷先溶于少量甲醇或乙醇中，然后逐滴加入乙醚、丙酮或乙醚-丙酮(1：1)的混合溶劑(加入量以能使皂苷從醇溶液中析出為限)，邊加邊搖勻，皂苷即可析出。

③分段沉淀法，逐漸降低溶劑極性，極性不同的皂苷就可分批沉出，從而達到分離的目的。分段沉淀法雖然簡便，但難以分離完全。

2.膽甾醇沉淀法

①原理：皂苷可與膽甾醇生成難溶性的分子復合物(三萜皂苷與膽甾醇形成的復合物不如甾體皂苷與膽甾醇形成的復合物穩(wěn)定)。

②操作：先將粗皂苷溶于少量乙醇中，再加入膽甾醇的飽和乙醇溶液，至不再析出沉淀為止(混合后需稍加熱)，濾過，取沉淀用水、醇、乙醚依次洗滌以除去糖類、色素、油脂和游離的膽甾醇，然后將此沉淀干燥后，用乙醚回流提取，膽甾醇被乙醚提出，使皂苷解脫下來，殘留物即為較純的皂苷。但是，此法已經(jīng)基本不被應用。

3.色譜分離法

色譜法是目前分離三萜類化合物最常用的方法，通常采用多種色譜法相組合的方法。

①吸附柱色譜法;②分配柱色譜法;③高效液相色譜法;④大孔樹脂柱色譜;⑤凝膠色譜法。

(1)吸附柱色譜法：

①常用方法，可用于分離各類三萜化合物。

②依據(jù)所用的吸附劑性質(zhì)的不同，分為正相吸附柱色譜和反相吸附柱色譜。

③正相吸附柱色譜的吸附劑常用硅膠。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

④反相柱色譜通常以鍵合相硅膠Rp-18、Rp-8或Rp-2等為填充劑。

(2)分配柱色譜法：多用于分離皂苷，常用硅膠等作為支持劑，固定相為3%草酸水溶液等，流動相為含水的混合有機溶劑：如氯仿-甲醇-水，正丁醇-水等。

(3)高效液相色譜法：是目前分離皂苷類化合物最常用的方法，分離效能較高。用于皂苷的分離制備一般采用反相色譜柱，以甲醇-水、乙腈-水等系統(tǒng)為洗脫劑。

(4)大孔樹脂柱色譜：適用于皂苷的精制和初步分離。

操作：將含有皂苷的水溶液通過大孔樹脂柱后，先用水洗滌除去糖和其他水溶性雜質(zhì)，然后再用濃度由低到高的甲醇或乙醇依次進行梯度洗脫，極性大的皂苷可被l0%～30%的醇洗脫下來，極性小的皂苷則被50%以上的醇洗脫下來。

(5)凝膠色譜法：分子篩的原理來分離分子量不同的化合物，在用不同濃度的甲醇、乙醇或水等溶劑洗脫時，各成分按分子量遞減順序依次被洗脫下來。即分子量大的皂苷先被洗脫下來，分子量小的皂苷后被洗脫下來。應用較多的是在有機相中使用的Sephadex LH-20.

實例：人參中的三萜類化合物

(1)結(jié)構(gòu)與分類

人參皂苷可以分為三類：人參皂苷二醇型(A型)、人參皂苷三醇型(B型)和齊墩果烷型(C型)。

①人參皂苷二醇型：包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc和人參皂苷Rd等。

②人參皂苷三醇型：包括人參皂苷Re、人參皂苷Rf和人參皂苷Rg1等。

③齊墩果烷型：包括人參皂苷Ro等。

A型、B型的皂苷元屬于四環(huán)三萜，C型皂苷元屬于五環(huán)三萜。A型和B型皂苷元屬于達瑪烷型，為達瑪烯二醇的衍生物。

(2)人參在臨床應用中應注意的問題

人參貯藏時需置陰涼干燥處，密閉保存，防蛀，防霉。人參毒性很小，長期服用或劑量過大，可引起興奮、失眠、心悸、口干舌燥和口舌生瘡等癥狀。人在內(nèi)服3%人參酊劑100ml后，僅感到輕度不安和興奮，超過200ml可出現(xiàn)中毒現(xiàn)象;全身玫瑰疹、瘙癢、眩暈、頭痛、體溫升高及出血。臨床上對于實證，如燥熱引起的咽喉干燥癥等忌用人參，臨床應用應注意。

實例：甘草中的三萜類化合物

(1)主要化學成分和性質(zhì)

甘草所含的三萜皂苷以甘草皂苷含量最高。甘草皂苷又稱甘草酸，為甘草中的甜味成分?！吨袊幍洹穼⒏什莺椭烁什莸馁|(zhì)量控制成分定為甘草酸。

甘草皂苷和甘草次酸都具有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣的生物活性，臨床上作為抗消炎藥使用，并用于治療胃潰瘍，但只有18-βH的甘草次酸才具有ACTH樣的作用，但18-αH型沒有此種生物活性。

(2)臨床應用中應注意的問題

甘草毒性甚低，有潴鈉排鉀作用，長期服用，能引起水腫和血壓升高，過量服用可發(fā)生水腫、氣喘、頭痛，伴以高血壓，肺水腫，對老年患者可引發(fā)心源性氣喘等;甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺功能，會降低基礎代謝。

實例：柴胡中的三萜類化合物

(1)化學成分及其結(jié)構(gòu)

柴胡中含有的總皂苷為1.6%～3.8%。柴胡中所含皂苷均為三萜皂苷，柴胡皂苷是柴胡的主要有效成分，柴胡苷元為齊墩果烷衍生物。《中國藥典》以柴胡皂苷a和柴胡皂苷d為指標成分對柴胡藥材進行含量測定。

(2)生物活性

柴胡具有解熱、抗炎、抗病毒、抗驚厥、抗癲癇、保肝功效，在臨床上主要用于治療感冒和瘧疾;柴胡注射液的不良反應有急性肺水腫及過敏反應、過敏性休克等，臨床應用上應注意。

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