《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄自2017年9月1日起施行

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生化藥品附錄

　　第一章 范 圍

　　第一條 本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品。主要包括：蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等(不包括生物制品附錄所列產品)。

　　第二條 本附錄適用于原材料的前處理、提取、分離、純化等原料(原液)及其制劑的制備和質量控制的全過程。

　　原材料的采集過程應符合國家相關規(guī)定，藥品生產企業(yè)應監(jiān)督控制其來源及質量。

　　第三條 來源于人的組織、尿液的產品按照本附錄執(zhí)行。

　　第二章 原 則

　　第四條 應建立完善的質量管理體系，依據(jù)質量風險管理的原則，結合品種特點，明確從原材料采集至成品放行各階段的質量管理責任，確保產品的安全有效、質量可控。

　　第五條 生化藥品具有以下特殊性，應對原材料的來源及質量、生產過程、中間產品的檢驗進行特殊控制：

　　(一)生化藥品的生產涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。

　　(二)生化藥品的質量控制通常采用生物分析技術，比理化測定具有更大的可變性。

　　(三)生產過程中的原材料和中間產品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對產品質量和生產環(huán)境存在較大風險。

　　第三章 人 員

　　第六條 從事生化藥品生產、質量保證、質量控制、采購及其他相關人員(包括清潔、維修人員)均應根據(jù)其生產的產品和所從事的生產操作定期進行相關法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生和微生物學基礎知識及安全防護要求等方面的培訓及考核，并納入個人培訓檔案。

　　第七條 生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應具有相應的專業(yè)知識(如微生物學、生物學、免疫學、藥學、生物制藥、生物化學等)，并能夠在生產、質量管理中切實履行職責。從事供應商審計的人員，應了解動物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸?shù)确矫娴南嚓P知識，并能夠在供應商管理和審核過程中有效履行其職責。

　　第八條 應對所生產品種的生物安全進行評估，根據(jù)評估結果，生產、維修、檢驗的操作人員、管理人員應采取必要的生物安全防護措施。

　　第九條 一般情況下，人員不應從原材料的前處理區(qū)域穿越到已經(jīng)滅活產品、其他產品的處理區(qū)域。如果不能避免這種穿越，必須基于質量風險管理原則采取防污染控制措施。

　　第四章 廠房與設備

　　第十條 生化藥品生產環(huán)境及廠房設施與設備不應對原材料、中間產品和成品造成污染;空氣潔凈度級別應與產品預定用途和生產操作相適應。

　　第十一條 廠房應設有防止昆蟲和其他動物等進入的設施。特別是用于加工處理動物臟器、組織、體液或分泌物的生產操作區(qū)應配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。

　　第十二條 原材料采集的廠房設施與設備應符合產品相應特性、衛(wèi)生管理要求和國家相關規(guī)定，并與藥品生產區(qū)域分開。

　　第十三條 應結合產品潛在風險、不同生產階段的工藝要求與特點，設置相應生產操作區(qū)域的環(huán)境控制要求，應盡可能降低產品(或原料)被微生物污染的風險。

　　第十四條 在生產過程中應根據(jù)產品特性、工藝、預定用途和設備等因素，使用風險評估的手段，采取相應的預防差錯、交叉污染、安全防護措施，如使用專用廠房和設備、階段性生產方式、使用密閉系統(tǒng)等。若使用敞口容器或設備操作時，應有避免污染的措施。難以清潔的設備或部件應專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動物源的藥品共用設備和設施，不可避免時，應有適當?shù)拇胧┓乐菇徊嫖廴尽?/p>

　　第十五條 原材料前處理應有專用區(qū)域，原料(原液)制備與制劑生產區(qū)域應嚴格分開。原料(原液)制備和制劑生產的空調凈化系統(tǒng)應分別獨立設置。

　　第十六條 原材料前處理和提取、純化使用的設備、工器具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產品特性和過程控制要求進行有效的清潔或消毒處理。

　　第十七條 潔凈區(qū)內的冷凍或冷藏設施的使用、清潔、維護不應對潔凈區(qū)環(huán)境造成污染。

　　第十八條 用于物料及產品貯存的冷凍或冷藏設施應有預防突發(fā)事件發(fā)生的措施，避免物料及產品質量受到影響。

　　第五章 病毒去除/滅活及驗證

　　第十九條 應基于風險控制原則，結合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除/滅活的同時，不應對產品質量有不良影響。

　　第二十條 去除/滅活病毒的生產工藝應有效并經(jīng)驗證，當生產工藝發(fā)生變更時，應重新評估驗證的適用性，必要時應重新進行驗證。

　　第二十一條 病毒去除/滅活工藝的有效性驗證可參照有關病毒去除/滅活技術方法和指導原則等相關規(guī)定。

　　第二十二條 病毒去除/滅活方法的驗證中的病毒挑戰(zhàn)試驗不得使用生產廠房設施和設備。

　　第二十三條 病毒去除/滅活驗證不能代替原材料及生產過程的質量管理要求。

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　　第六章 供應鏈管理

　　第二十四條 企業(yè)應針對生化藥品供應鏈的廣泛性和復雜性，基于質量風險管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，應有文件明確供應鏈各環(huán)節(jié)的要求。企業(yè)和供應商必須簽訂質量保證協(xié)議，明確相應的質量責任，要求供應商參照本附錄管理。

　　第二十五條 應對生化藥品原材料的來源進行嚴格控制，原材料應來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。

　　(一)原材料應來源于健康動物，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。

　　(二)來源于人的組織或尿液的，其采集應明確收集方法和要求。

　　(三)應定期收集動物來源區(qū)域疫情信息，評估質量風險。當發(fā)現(xiàn)疫情風險時，應采取相應的質量控制措施。

　　(四)應根據(jù)原材料特性以及風險控制原則建立相應的追溯系統(tǒng)并記錄。

　　第二十六條 器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應依法取得國家相關資質。

　　第二十七條 質量管理部門應根據(jù)品種特點建立供應商質量管理檔案，內容至少應包括：供應商的資質、規(guī)模、質量協(xié)議，原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等。

　　第二十八條 應定期對原材料供應商進行現(xiàn)場審計。重點考察供應鏈的各環(huán)節(jié)質量控制情況，確保供應商提供產品質量可控、穩(wěn)定，并有質量審計報告。

　　第二十九條 應對每批接收的原材料進行檢查，并有相應記錄：

　　(一)供應商與質量管理部門批準的一致;

　　(二)原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致;

　　(三)包裝標識與實物相符，標識內容應符合供應商檔案中的相關內容;

　　(四)外包裝應完整無破損;

　　(五)對貯存溫度有特殊要求的，接收時應進行溫度確認;運輸全程的溫度監(jiān)控記錄應完整可追溯，溫度始終符合質量控制的要求。

　　第三十條 原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應對產品質量產生影響，與其直接接觸的包裝材料應至少符合食品包裝材料要求，供應商和材質應相對固定。

　　第三十一條 冷庫及冷鏈運輸設備應經(jīng)過確認。原材料儲存條件、儲存期限、運輸條件等經(jīng)過確認，以保證產品質量。

　　第七章 生產管理

　　第三十二條 應采取有效措施避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉運及存放過程中的混淆、差錯、污染、交叉污染。

　　第三十三條 應對生化藥品的原材料、中間品、原料(原液)進行批號或編號管理，以確保生產過程的可追溯性。

　　第三十四條 應結合產品特性，盡量降低生產過程中微生物及其相關代謝物等的污染、交叉污染。

　　(一)應根據(jù)產品特性及貯存條件規(guī)定不同生產階段的生產間隔時間，盡可能縮短不同生產階段的時間間隔。

　　(二)中間產品、原料(原液)的儲存時間應有明確規(guī)定并經(jīng)驗證。

　　(三)原材料、中間產品、原料(原液)不應反復凍融，必要時應經(jīng)驗證，以確保產品質量不受影響。

　　(四)生產結束后應在規(guī)定時限內對設備和容器進行清潔、消毒或滅菌。

　　(五)直接接觸中間產品、原料(原液)的包裝容器、設備清潔、消毒或滅菌后應避免再次污染。提取、分離和純化原料的各種設備、容器，不同產品和不同批次之間應進行清潔或消毒。

　　(六)同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的病毒去除/滅活操作。如果使用同一設備，應采取適當?shù)那鍧嵒蛳敬胧乐共《就ㄟ^設備或環(huán)境由前次操作帶入后續(xù)純化操作。

　　第三十五條 生產中產生的副產品或廢料應及時退出生產區(qū)域，防止污染生產環(huán)境及設備。

　　第三十六條 應采取必要的措施，防止病毒去除或滅活后產品被污染;已經(jīng)過病毒去除/滅活處理的產品與尚未處理的產品應有明顯區(qū)分和標識，并應采用適當?shù)姆椒ǚ乐够煜?、差錯。

　　第三十七條 如有層析及超濾步驟，用于分離純化的層析分離柱及超濾裝置應專用。同一層析分離柱及超濾裝置不得應用于生產的不同階段。應有文件規(guī)定層析柱及超濾裝置的可接受標準、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監(jiān)測參數(shù)等。

　　第三十八條 生產所用的溶劑等需回收使用的，應制定回收操作規(guī)程及與其用途相適應的質量標準?；厥蘸蟮娜軇┰偈褂貌坏脤Ξa品質量和安全性產生不利影響。

　　第八章 質量管理

　　第三十九條 應按照《中華人民共和國藥典》和國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的質量標準對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料(原液)及成品進行檢驗。無法定標準的，企業(yè)應依據(jù)品種質量風險建立適宜的內控質量標準，必要時應考慮增加新鮮度、微生物限度、細菌內毒素或熱原、異常毒性、降壓物質、外源因子等檢查項目。

　　第四十條 生化藥品的原材料來源應相對穩(wěn)定，應明確動物的種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進行鑒別(如PCR法等)，取樣應具有代表性。

　　第四十一條 生化藥品原材料的放行應包括完整的原材料追溯記錄，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。

　　第四十二條 原材料、輔料、中間品、原料(原液)的檢驗應在適當?shù)纳a階段完成，當檢驗周期較長時，可先進行后續(xù)工藝生產，待檢驗合格后方可放行成品。

　　第四十三條 必要時，中間品、原料(原液)應留樣，以滿足檢測或中間控制確認的需要，留樣數(shù)量應充足，并在適宜條件下貯存，便于質量追溯。

　　第九章 術 語

　　第四十四條 下列術語含義是：

　　(一)原材料：用于藥品生產的動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。

　　(二)原材料采集：從經(jīng)過供應商審計合格的單位，收集動物的器官、組織、體液、分泌物及人組織、尿液的過程。

　　(三)前處理:對原材料進行的非藥用部分的凍融、切割、揀選、洗滌以及后續(xù)進行的混合、離心、凍融等處理程序。

　　(四)中間品：原材料經(jīng)前處理得到的產品，便于進行質量控制。

　　(五)原料(原液)：中間品經(jīng)提取、純化、病毒去除/滅活，各項指標符合質量標準規(guī)定的產品。

　　(六)病毒去除/滅活：將病毒從產品中去除或滅活以保證安全的工藝過程。

　　(七)供應鏈：從原材料采集開始到制成中間產品的過程。

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