中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定及相關(guān)申報(bào)資料要求的征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明

　　為貫徹實(shí)施《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》及中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)煎液和中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)，下面環(huán)球網(wǎng)校整理“中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定及相關(guān)申報(bào)資料要求的征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明”供大家了解。請(qǐng)于2017年10月31日前將有關(guān)意見(jiàn)以電子郵件形式反饋至國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(藥品化妝品注冊(cè)管理司)，電子郵箱：jingying@cfda.gov.cn。

《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》及相關(guān)申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)起草說(shuō)明

　　為貫徹落實(shí)《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》(以下簡(jiǎn)稱《中醫(yī)藥法》)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)，以下簡(jiǎn)稱44號(hào)文)，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司組織起草了《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑注冊(cè)簡(jiǎn)化審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》)及《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱《標(biāo)準(zhǔn)煎液的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》)和《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱《經(jīng)典名方制劑的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》)兩個(gè)配套文件。現(xiàn)將起草情況一并說(shuō)明如下：

　　一、起草的法規(guī)背景

　　2008年實(shí)施的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》首次明確了來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方(以下簡(jiǎn)稱經(jīng)典名方)制劑的注冊(cè)管理要求。2015年的44號(hào)文進(jìn)一步明確“簡(jiǎn)化來(lái)源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”?！吨嗅t(yī)藥法》第三十條規(guī)定：“生產(chǎn)符合國(guó)家規(guī)定條件的來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同中醫(yī)藥主管部門制定。”據(jù)此，食品藥品監(jiān)管總局承擔(dān)經(jīng)典名方制劑有關(guān)注冊(cè)文件的起草工作。

　　可見(jiàn)，《中醫(yī)藥法》吸納了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》關(guān)于經(jīng)典名方制劑的管理規(guī)定。

　　二、起草經(jīng)過(guò)

　　自2015年44號(hào)文印發(fā)以后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司加強(qiáng)了與國(guó)家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局的溝通，以共同加快經(jīng)典名方制劑相關(guān)文件的起草。

　　2017年5月12日，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司成立了由國(guó)家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局、國(guó)家藥典委、食品藥品監(jiān)管總局藥審中心、有關(guān)老師及企業(yè)代表組成的經(jīng)典名方制劑相關(guān)申報(bào)資料要求起草工作組，明確了起草的思路和分工。

　　2017年6月14日，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司召開(kāi)起草工作組會(huì)議，專題研究經(jīng)典名方制劑簡(jiǎn)化審批藥學(xué)申報(bào)資料要求。會(huì)后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司組織起草了《規(guī)定》及相關(guān)申報(bào)資料要求(討論稿)。

　　2017年7月18日，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司邀請(qǐng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局有關(guān)司局，食品藥品監(jiān)管總局法制司，國(guó)家藥典委，食品藥品監(jiān)管總局藥審中心，江蘇、天津等4個(gè)省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門、中藥協(xié)會(huì)、企業(yè)代表以及相關(guān)領(lǐng)域6名老師參會(huì)，進(jìn)一步討論了《規(guī)定》及相關(guān)申報(bào)資料要求(討論稿)。重點(diǎn)對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”、經(jīng)典名方制劑的申報(bào)進(jìn)行了討論。會(huì)后，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司對(duì)收集到的意見(jiàn)進(jìn)行了研究，修改完善了討論稿，形成征求意見(jiàn)稿。

　　2017年8月初食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司又征求了國(guó)家中醫(yī)藥管理局及食品藥品監(jiān)管總局法制司、藥化監(jiān)管司、藥審中心的意見(jiàn)，并根據(jù)反饋意見(jiàn)對(duì)征求意見(jiàn)稿進(jìn)行了修改、完善。

　　三、主要內(nèi)容和說(shuō)明

　　《規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》共21條，內(nèi)容依次涉及經(jīng)典名方的范圍、簡(jiǎn)化審批的條件、申請(qǐng)人資質(zhì)、“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的申報(bào)及發(fā)布、經(jīng)典名方制劑的注冊(cè)程序及管理要求、各相關(guān)方責(zé)任等?！稑?biāo)準(zhǔn)煎液的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》主要論述“標(biāo)準(zhǔn)煎液”研究的技術(shù)要求，以藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”為主線;《經(jīng)典名方制劑的申報(bào)資料要求(征求意見(jiàn)稿)》主要分為：綜述資料、藥學(xué)研究資料和非臨床安全性研究資料三部分，其中藥學(xué)研究資料采用了藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”-制劑的論述方式。重點(diǎn)內(nèi)容說(shuō)明如下：

　　(一)關(guān)于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”

　　經(jīng)典名方在我國(guó)有著悠久、豐富的人用歷史，但由于其原料藥材不穩(wěn)定及成分復(fù)雜，其質(zhì)量的批間一致性對(duì)療效的穩(wěn)健發(fā)揮至關(guān)重要。為此，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司在借鑒日本漢方藥管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，引入了“標(biāo)準(zhǔn)湯液”的管理要求，以其作為質(zhì)量控制的基準(zhǔn)物質(zhì)。但是，在文字表述上是否沿用“標(biāo)準(zhǔn)湯液”的叫法，老師提出了不同意見(jiàn)。有的老師認(rèn)為中藥起源于我國(guó)，不能照搬日本的表述語(yǔ)匯。又有老師建議使用“標(biāo)準(zhǔn)制劑”“原方制劑”的表述，但由于“制劑”系成藥概念，易引起誤解，因此未予采用。

　　經(jīng)研究，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司現(xiàn)采用“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的表述，主要基于以下兩點(diǎn)考慮：一是“標(biāo)準(zhǔn)煎液”中的“標(biāo)準(zhǔn)”，指制劑質(zhì)量的“基準(zhǔn)”，是作為衡量是否與中醫(yī)臨床所使用的藥用物質(zhì)一致的標(biāo)準(zhǔn)參照;二是“標(biāo)準(zhǔn)煎液”中的“煎液”，形象地還原了經(jīng)典名方臨床用藥方式，以此強(qiáng)調(diào)與中醫(yī)臨床傳統(tǒng)用藥方式的一致。雖然經(jīng)典名方中有的以散劑而非湯劑用藥，但食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司采用標(biāo)準(zhǔn)煎液加引號(hào)的方式，以期達(dá)到以點(diǎn)帶面的目的。

　　(二)關(guān)于分階段提交資料

　　由于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”是經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量基準(zhǔn)，因此需要一個(gè)經(jīng)典名方對(duì)應(yīng)一個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”(處方含多基原藥材的經(jīng)典名方除外)，由此需要先產(chǎn)生“標(biāo)準(zhǔn)煎液”后，才能研制相應(yīng)的經(jīng)典名方制劑?？紤]到同一品種有多家申報(bào)的情形，需要一個(gè)相對(duì)統(tǒng)一的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”作為基準(zhǔn)，使不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一經(jīng)典名方制劑質(zhì)量相對(duì)一致。為此，在食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布某一經(jīng)典名方“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)前，經(jīng)典名方制劑申報(bào)生產(chǎn)可分階段提交資料：申請(qǐng)人最初可僅提供“標(biāo)準(zhǔn)煎液”有關(guān)的申報(bào)資料，在“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后補(bǔ)充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報(bào)資料。該申請(qǐng)人因研究需要可延長(zhǎng)補(bǔ)充資料的時(shí)限，同時(shí)向食品藥品監(jiān)管總局藥審中心說(shuō)明理由。

　　首家提交“標(biāo)準(zhǔn)煎液”后，藥審中心進(jìn)行6個(gè)月公示，公示期內(nèi)其他單位可以繼續(xù)申報(bào)。待公示期結(jié)束后，食品藥品監(jiān)管總局藥審中心對(duì)收到的同一經(jīng)典名方的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進(jìn)行審核，最后由食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)。

　　(三)關(guān)于質(zhì)量控制

　　中成藥質(zhì)量一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點(diǎn)，單純依靠終端標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)有很大的局限性。為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量療效一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個(gè)過(guò)程需與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”比對(duì)。在質(zhì)量比對(duì)、控制中，質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)和方法尤為關(guān)鍵。指標(biāo)的選擇需要綜合考慮藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”-制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性，需采用指紋圖譜或特征圖譜等整體控制方式對(duì)中間體、制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制，鼓勵(lì)使用生物活性檢測(cè)等方法。同時(shí)，食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司參照國(guó)際上質(zhì)量控制的先進(jìn)理念，引入了“質(zhì)量屬性”的要求，申請(qǐng)人需要對(duì)那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量特性進(jìn)行研究，并據(jù)此選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　(四)關(guān)于非臨床安全性研究

　　經(jīng)典名方雖然有著長(zhǎng)期的人用史，但一直缺乏系統(tǒng)的非臨床安全性研究;科技部“十二五”有關(guān)專項(xiàng)在非臨床安全性研究中已發(fā)現(xiàn)個(gè)別經(jīng)典名方出現(xiàn)明顯安全性風(fēng)險(xiǎn)，也說(shuō)明經(jīng)典名方制劑有必要進(jìn)行非臨床安全性研究;此外，一些藥材存在多基原的現(xiàn)象，而不同基原的使用可能帶來(lái)不同的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此從保證公眾安全用藥出發(fā)，規(guī)定每個(gè)經(jīng)典名方制劑申請(qǐng)人均需系統(tǒng)、深入地開(kāi)展非臨床安全性研究。

　　(五)關(guān)于和其他藥品注冊(cè)制度的銜接

　　在《規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》中增加了兜底條款，以便使經(jīng)典名方制劑注冊(cè)和上市許可人制度及其他有關(guān)注冊(cè)管理制度順利銜接。

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