兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤）

一、概述

成熟B細(xì)胞淋巴瘤是兒童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，其中主要包括伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma，BL)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)、原發(fā)縱膈的大B細(xì)胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-cell lymphoma，PMBL)、濾泡淋巴瘤(follicularlymphoma，F(xiàn)L)等亞型。近年來(lái)隨著短療程、高強(qiáng)度化療聯(lián)合利妥昔單抗等靶向治療，本類(lèi)型疾病的療效有明顯提高，5年無(wú)事件生存率(EFS)可以達(dá)到80%以上。

二、適用范圍

經(jīng)病理的形態(tài)學(xué)、免疫組化、基因檢測(cè)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等MICM檢查確診的兒童和青少年BL、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒陽(yáng)性的DLBCL、FL及原發(fā)中樞的成熟B細(xì)胞淋巴瘤及PMBL。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

1.BL：BL臨床起病大多較急，進(jìn)展快，除了淋巴結(jié)腫大外，頜面腫物及腹部占位引起的急腹癥是最常見(jiàn)表現(xiàn)?？梢匝杆俪霈F(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齒齦出血等;晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。

BL患者腫瘤增殖速度快，通常具有自發(fā)腫瘤溶解的表現(xiàn)，血清乳酸脫氫酶(LDH)及尿酸水平的明顯升高，腫瘤增殖速度快，本病存在三種不同臨床形式：地方性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性。雖然它們?cè)诮M織學(xué)上是相同的并且具有相似的臨床行為，但在三種形式之間在流行病學(xué)，臨床表現(xiàn)和遺傳特征方面存在差異。

(1)地方性：50%至60%的病例中，表現(xiàn)為下頜或面部腫瘤，腹部受累不太常見(jiàn)。腫瘤可累及到結(jié)外部位，包括腸系膜、卵巢、睪丸、腎、乳房和腦膜，外周淋巴結(jié)、縱隔和脾臟的受累并不常見(jiàn)。

(2)非地方性(散發(fā)性)：通常具有腹部受累表現(xiàn)，可伴有大量包塊和腹水，累及回腸末端、胃、盲腸和(或)腸系膜、腎、睪丸、卵巢、乳房、骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，可表現(xiàn)為腸梗阻或胃腸道穿孔或腸套疊，多數(shù)患兒存在淺表淋巴結(jié)腫大。大約25%的病例會(huì)出現(xiàn)下頜骨或面部骨骼受累，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累分別發(fā)生在約30%和15%的病例中。

(3)免疫缺陷相關(guān)性：免疫缺陷相關(guān)的BL患者通常伴有免疫缺陷相關(guān)的體征或癥狀(如AIDS，先天性免疫缺陷，由造血或?qū)嶓w器官移植后引起的獲得性免疫缺陷)。免疫缺陷相關(guān)的BL通常累及淋巴結(jié)、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一部分患者具有白血病表現(xiàn)，伴有廣泛的髓受累，即呈現(xiàn)出Burkitt's白血病表現(xiàn)。

2.DLBCL：本病是成人NHL最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型，但在兒童相對(duì)少見(jiàn)，約占兒童NHL病例的8%～10%，男童多見(jiàn)，起病較BL相對(duì)緩慢，惡性程度低于BL，預(yù)后優(yōu)于BL。DLBCL臨床上以迅速增大的無(wú)痛性腫塊為典型表現(xiàn)，腫瘤主要位于淋巴結(jié)內(nèi)，但有約30%～40%的患者存在結(jié)外侵犯，一般呈局限性病灶。

結(jié)外發(fā)生部位常見(jiàn)于胃腸道、皮膚、骨骼、中神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔、肺、肝、脾、生殖器及韋氏環(huán)，進(jìn)展期也可出現(xiàn)骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。DLBCL的臨床過(guò)程類(lèi)似BL，但較BL稍緩慢，侵襲性相對(duì)BL弱，進(jìn)展期患者有全身癥狀。

3.其他：原發(fā)中樞的成熟B細(xì)胞淋巴瘤及FL在兒童極為少見(jiàn)，大約各占兒童淋巴瘤的0.5%～1%。

(1)FL可表現(xiàn)為無(wú)痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，病程持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，腫物增長(zhǎng)緩慢，早期病人多不伴有全身癥狀。

(2)原發(fā)中樞的B細(xì)胞淋巴瘤在兒童極為罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)顱內(nèi)占位，可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視物不清等顱壓增高表現(xiàn)、顱神經(jīng)受累表現(xiàn)及肢體活動(dòng)障礙等，癥狀取決于顱內(nèi)占

位的位置及大小。EBV陽(yáng)性DLBCL臨床與DLBCL相似，可伴有或不伴有先天性免疫缺陷。其特點(diǎn)在于臨床伴有反復(fù)發(fā)熱及EBV活動(dòng)感染，需注意與EBV相關(guān)淋巴增殖病鑒別，治療中容易出現(xiàn)更嚴(yán)重的感染。

(3)PMBL是一種特殊類(lèi)型的DLBCL，發(fā)病率較低，本病的臨床特點(diǎn)、免疫組化和基因表現(xiàn)與其它DLBCL不盡相同，但與結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性，起源于胸腺B細(xì)胞，臨床以前縱膈腫物為主要表現(xiàn)，女性居多，腫塊較大，可壓迫氣道。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.病理(本病診斷金標(biāo)準(zhǔn))

(1)組織形態(tài)學(xué)：BL鏡下可見(jiàn)淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞，腫瘤細(xì)胞可侵犯淋巴結(jié)包膜、纖維組織，腫瘤細(xì)胞呈單一浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，BL細(xì)胞形態(tài)單一，中等大小，彌漫浸潤(rùn)生長(zhǎng)核圓形、橢圓形，染色質(zhì)粗，核仁明顯，胞質(zhì)嗜堿性，核分裂多見(jiàn)，大部分見(jiàn)明顯的星空現(xiàn)象。

細(xì)胞學(xué)特征與FAB分型中L3型幼稚淋巴細(xì)胞相對(duì)應(yīng)。DLBCL組織病理學(xué)表現(xiàn)為相對(duì)單一形態(tài)腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，破壞淋巴結(jié)或結(jié)外組織的正常結(jié)構(gòu)，并可浸潤(rùn)至周?chē)M織。細(xì)胞體積為正常淋巴細(xì)胞的2倍以上;胞核大，空洞感強(qiáng)，有單個(gè)或多個(gè)核仁;胞質(zhì)量較少，常呈嗜堿性或嗜雙色性。

腫瘤細(xì)胞形態(tài)具有異質(zhì)性的特點(diǎn)，可類(lèi)似于中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞，或者伴有漿細(xì)胞分化，偶見(jiàn)異形腫瘤細(xì)胞。2000年cDNA微陣列技術(shù)被首次運(yùn)用于DLBCL分型，根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為兩類(lèi)，生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinalcenterBcell，GCB)和活化的B細(xì)胞樣(activeBcell，ABC)。

兩型DLBCL來(lái)源于不同分化發(fā)育階段的B細(xì)胞：GCB型起源于生發(fā)中心細(xì)胞，而ABC型來(lái)自后生發(fā)中心細(xì)胞。隨后又發(fā)現(xiàn)一類(lèi)基因表達(dá)與GCB樣和ABC樣不同，但預(yù)后與ABC樣相似的第3型。PMBL起源于胸腺髓質(zhì)B細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞體積較大，胞漿豐富，與R-S細(xì)胞相似，可見(jiàn)分割腫瘤組織的纖維條帶。

(2)免疫組化：BL是起源于生發(fā)中心或生發(fā)中心后B細(xì)胞的侵襲性淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原(如CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77，bcl-2通常陰性或弱陽(yáng)性，ki-67增值指數(shù)陽(yáng)性率接近100%。GCB-DLBCL相關(guān)標(biāo)記：bcl-6表達(dá)于成熟的生發(fā)中心B細(xì)和靜止B細(xì)胞，隨著細(xì)胞的活化而表達(dá)降低，可作為生發(fā)中心的標(biāo)志物。

CD10在淋巴細(xì)胞的分化過(guò)程中表達(dá)于前B細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞。Bcl-6和CD10聯(lián)合應(yīng)用能夠確DLBCL的GCB型。non-GCB相關(guān)標(biāo)志物：約50%～70%的DLBCL細(xì)胞表達(dá)MUM1/IRF4。IRF4的表達(dá)提示細(xì)胞來(lái)自于GC分化末期的B細(xì)胞，或生發(fā)中心后直至分化為漿細(xì)胞的各階段B細(xì)胞。

MUML/IRF4可作為生發(fā)中心后來(lái)源細(xì)胞的標(biāo)志物，MUM1的表達(dá)與ABC亞群密切相關(guān)。PMBL可表達(dá)CD19、CD20、CD22、CD79a，B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子PAX5、OCT2、BOB-1多為強(qiáng)陽(yáng)性，但不表達(dá)κ和λ輕鏈。

(3)分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)：幾乎所有BL病例均存在c-MYC基因的易位，c-MYC是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且抑制細(xì)胞分化，在細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控中起關(guān)鍵作用。c-MYC基因位于染色體8q24上，多數(shù)c-MYC易位為t(8;14)(q24;q32)的重排，約占80%。

此外，還存在兩種其他類(lèi)型的易位，分別為t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)。盡管上述易位點(diǎn)不同，但是均未影響c-MYC基因的編碼區(qū)，其結(jié)果均導(dǎo)致c-MYC蛋白的持續(xù)高表達(dá)。BL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常較為復(fù)雜，除c-MYC易位外，還存在多樣化的染色體異常，其中最常見(jiàn)的包括13q的缺失、lq重復(fù)以及6q缺失，且這些不同的染色體突變可能與預(yù)后相關(guān)。

而兒童DLBCL中絕大多數(shù)無(wú)c-MYC基因表達(dá)。除了病理免疫組織化學(xué)染色出現(xiàn)c-MYC蛋白高表達(dá)外，還要經(jīng)FISH檢測(cè)到c-MYC基因位點(diǎn)的斷裂才可以確診。PMBL染色體異常包括9p24，2p15，Xp11.4-21，存在的異常基因包括JAK2，PDL，PDL2，可能存在的致病通路包括NF-κB和JAK-STAT信號(hào)通路。

2.其他

(1)血常規(guī)及生化、凝血功能：BL患者血象可表現(xiàn)為正常，當(dāng)存在骨髓受累時(shí)可有白血病的表現(xiàn)，如白細(xì)胞增高/降低、血小板降低、貧血，CRP增高等。生化項(xiàng)目中尿酸、肝腎功能、LDH、電解質(zhì)是必查項(xiàng)目。

腫瘤負(fù)荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及乳酸脫氫酶含量增高，電解質(zhì)紊亂，腎功能異常等表現(xiàn)，若伴有胰腺侵犯或膽總管受壓者，可有胰酶增高，膽紅素增高等繼發(fā)改變。凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-二聚體，本病在發(fā)病時(shí)或化療早期有可能出現(xiàn)凝血功能異常，如：FIB及D-二聚體升高，PT及APTT延長(zhǎng)等。而DLBCL病人，多數(shù)血象、生化、凝血功能改變不著。

(2)骨髓常規(guī)：BL骨髓侵犯者，骨髓常規(guī)可見(jiàn)大量原始幼稚淋巴細(xì)胞，形態(tài)上呈L3型，胞漿內(nèi)可見(jiàn)空泡，同時(shí)通過(guò)骨髓活檢和進(jìn)行免疫組化染色，流式細(xì)胞術(shù)檢查可獲得比骨髓穿刺更高的陽(yáng)性率。

骨髓流式細(xì)胞檢查可表達(dá)CD10、CD19、CD20、Kappa/Lambda，需要注意與急性B淋巴細(xì)胞白血病相鑒別。當(dāng)骨髓無(wú)侵犯時(shí)，骨髓常規(guī)同正常骨髓象。DLBCL患兒骨髓侵犯者極為少見(jiàn)。由于淋巴瘤骨髓轉(zhuǎn)移發(fā)生部位可能不同，建議同時(shí)應(yīng)至少做胸骨及髂骨兩個(gè)部位的骨穿，以增加陽(yáng)性率。

(3)影像學(xué)檢查：患者進(jìn)行治療前需進(jìn)行全身影像學(xué)檢查以明確受累部位，完成分期。頸部、胸部、腹部、盆腔CT、MRI作為分期的依據(jù)應(yīng)常規(guī)檢查。如患者有顱腦及脊髓等CNS受累的癥狀或表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行頭顱及脊髓MRI檢查，較CT及PET/CT更具有優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，PET/CT已逐漸成為本病分期和再評(píng)估的重要工具，較普通影像評(píng)估檢查增加10%～

15%的陽(yáng)性部位的檢出。

(4)腦脊液檢查：腦脊液檢查是診斷淋巴瘤患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯重要依據(jù)，除了常規(guī)和生化檢查必須同時(shí)做離心甩片法檢查及流式細(xì)胞學(xué)檢查。如果腰穿無(wú)損傷，WBC>5×10⁶/L并見(jiàn)有幼稚細(xì)胞，或者腦脊液流式細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性便可診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。

(三)診斷

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織WHO有關(guān)淋巴造血組織腫瘤分類(lèi)中規(guī)定了BL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以外，全部病人需進(jìn)行腫瘤組織病理活檢，病理組織的形態(tài)學(xué)、免疫組化、細(xì)胞遺傳學(xué)、和分子生物學(xué)共同進(jìn)行本病的診斷。同時(shí)根據(jù)影像學(xué)、腦脊液、骨髓等檢查，按照以St.Jude分期系統(tǒng)為基礎(chǔ)的新的分期系統(tǒng)：修訂國(guó)際兒童NHL分期系統(tǒng)(IPNHLSS)進(jìn)行分期及危險(xiǎn)度分組(詳見(jiàn)附表1、附表2)。

2.骨髓侵犯的診斷

需要行兩個(gè)部位骨髓穿刺和至少一個(gè)部位骨髓活檢進(jìn)行分析定義骨髓侵犯。

(1)骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓幼稚細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞≥5%。

(2)骨髓免疫表型方法(免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)分析：特指淋巴瘤細(xì)胞百分比)陽(yáng)性。

(3)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH分析陽(yáng)性。

(4)骨髓活檢可以見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的診斷

(1)診斷:中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯在BL發(fā)病時(shí)可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀以及脊柱占位(如下肢無(wú)力，二便失禁或排便困難等表現(xiàn))，或顱神經(jīng)麻痹、腦炎癥狀如嗜睡甚至昏迷。腦脊液行常規(guī)檢測(cè)時(shí)可發(fā)現(xiàn)異常。

①腦脊液中WBC≥5個(gè)/μL，同時(shí)在腦脊液離心涂片標(biāo)本中以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比。

②或有影像學(xué)檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變或椎內(nèi)占位。

③流式細(xì)胞儀腦脊液檢測(cè)呈陽(yáng)性，可診斷CSFi(+)。

(2)腦脊液的分級(jí):根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)(包括腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞形態(tài)學(xué)及流式細(xì)胞學(xué))、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果，將CNS分為3級(jí)：

①CNS1：需要同時(shí)符合以下3項(xiàng)：腦脊液中無(wú)白血病細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)陰性;無(wú)CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無(wú)明顯的與白血病有關(guān)的顱神經(jīng)麻痹;無(wú)CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。

②CNS2：符合以下任何1項(xiàng)：a.腰穿無(wú)損傷即腦脊液不混血，RBC:WBC≤100:1時(shí)，腦脊液中WBC≤5個(gè)/μL，并見(jiàn)到明確的白血病細(xì)胞;b.腰穿有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC>100:1)，CSF中見(jiàn)到明確的白血病細(xì)胞;c.腰穿有損傷并

為血性CSF，如初診WBC>50×10⁹/L則歸為CNS2。

③CNS3：CSF中RBC:WBC≤100:1，WBC>5個(gè)/μL，并以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比，腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性;或有無(wú)其他明確病因的顱神經(jīng)麻痹;或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

4.睪丸侵犯的診斷

BL患者出現(xiàn)睪丸侵犯時(shí)可表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤(rùn)灶，初診患兒可不予活檢。

5.腫瘤緩解診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)完全緩解(CR)：通過(guò)查體和影像學(xué)檢查證實(shí)所有瘤灶全部消失。CT顯示原腫大的淋巴結(jié)和腫塊已縮小至正常范圍(最大徑線(xiàn)<1.5cm)，各器官影像學(xué)可見(jiàn)到的所有瘤灶均已消失。PET掃描已無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。骨髓涂片/活檢正常。

(2)部分緩解(PR)：瘤灶最大徑線(xiàn)縮小≥50%，沒(méi)有新發(fā)瘤灶。

(3)無(wú)反應(yīng)(NR)(疾病穩(wěn)定)：評(píng)估顯示沒(méi)有達(dá)到PR，但也沒(méi)有新發(fā)瘤灶。

(4)疾病進(jìn)展(PD)：任何瘤灶增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)瘤灶或骨髓復(fù)發(fā)。

(5)無(wú)法確定的完全緩解：雖然病灶最大徑>1.5cm，但總體上病灶縮小>75%(相互垂直兩條最大橫徑)。從影像學(xué)上無(wú)法確定是否為殘留的腫瘤性病灶，應(yīng)行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適于手術(shù)活檢確定。

(6)分子生物學(xué)緩解：若病初存在骨髓侵犯，需通過(guò)FISH方法監(jiān)測(cè)骨髓融合基因c-MYC從陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性。

(7)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)(或陰轉(zhuǎn)陽(yáng))：治療后轉(zhuǎn)為陰性的c-MYC基因再次檢測(cè)為陽(yáng)性。

四、鑒別診斷

1.腹腔內(nèi)腫瘤：在患有腹腔內(nèi)腫瘤的兒童中，最常見(jiàn)的實(shí)體是腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤;其他包括具有廣泛髓外受累的白血病、肝腫瘤、卵巢腫瘤和軟組織肉瘤。Wilm's的腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在嬰兒中更常見(jiàn)，而肝臟、脾臟或腹膜后淋巴結(jié)的白血病或淋巴瘤受累更常見(jiàn)于年齡較大的兒童。成人的鑒別診斷包括良性和惡性實(shí)體，例如結(jié)腸直腸癌和卵巢癌。

2.面部腫瘤：面部腫瘤的鑒別診斷包括肉瘤、癌、神經(jīng)鞘瘤、黑色素瘤、唾液腺腫瘤和良性實(shí)體瘤，如副神經(jīng)節(jié)瘤。

3.淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：是另一種高度侵襲性的淋巴瘤，在組織學(xué)上與BL表面相似。然而，BL細(xì)胞在幾個(gè)方面與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞不同，它們具有中等大小的橢圓形或圓形核，更分散的染色質(zhì)，幾個(gè)不同的細(xì)胞核和更豐富的細(xì)質(zhì)。此外，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)TdT，B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤不能表達(dá)膜表面的免疫球蛋白，流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化可以明確區(qū)分BL和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。

五、治療

(一)系統(tǒng)化療

1.化療原則

目前國(guó)際上兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤多采用BFM95、LMB89、LMB96等方案化療，方案的特點(diǎn)是高強(qiáng)度、短療程。

2.化療前準(zhǔn)備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標(biāo)本尋找腫瘤細(xì)胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴瘤、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)穿刺或活檢、瘤灶手術(shù)取活檢。然后完善腫瘤細(xì)胞的MICM分型，完成中心病理會(huì)診(至少2家三甲醫(yī)院病理老師會(huì)診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個(gè)部位骨髓穿刺或活檢：應(yīng)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型分析、細(xì)胞遺傳學(xué)和基因檢查。

(3)常規(guī)檢查：包括全血細(xì)胞分析、白細(xì)胞分類(lèi)、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細(xì)胞學(xué)檢查等。

(4)腦脊液檢查：細(xì)胞離心法找瘤細(xì)胞、流式方法檢測(cè)微量細(xì)胞。

(5)影像學(xué)檢查進(jìn)行分期：行可疑淋巴結(jié)及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學(xué)檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(6)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.按危險(xiǎn)度分組

A組：所有完全切除的I期及腹部的Ⅱ期腫瘤，未切除的Ⅰ期和Ⅱ期濾泡細(xì)胞淋巴瘤(有治療理由);

B組：未切除的Ⅰ～Ⅱ期腫瘤，Ⅲ～Ⅳ期(無(wú)CNS浸潤(rùn)，骨髓<25%)，A組早期反應(yīng)不好，濾泡細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期;

C組：未切除的Ⅲ～Ⅳ期伴有巨大瘤塊(直徑>10cm或多于4個(gè)器官侵犯)，Ⅳ期伴CNS浸潤(rùn)(包括CNS2)，Ⅳ期伴睪丸及卵巢侵犯，骨髓幼稚細(xì)胞>25%(Burkitt's白血病)，

B組早期治療反應(yīng)不好，中期有殘留病灶。

4.方案流程

(1)一線(xiàn)治療

①FAB/LMB96方案(適用于BL，DLBCL，EBV陽(yáng)性DLBCL，高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，F(xiàn)L)

A組方案COPAD—COPAD

B組方案COP—COPADM31—利妥昔單抗+COPADM32—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM33(分維持與不維持組)

C1組方案COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM52—利妥昔單抗+CYVE1—MTX5—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M51—M²—M3—M4

C2組方案(CNS+組)COP—COPADM51—利妥昔單抗+COPADM82—利妥昔單抗+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗+CYVE2—利妥昔單抗+M81—M²—M3—M4

A組方案:COPAD—COPAD。

COPAD具體如下:

VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1，d6;Pred60mg/(m²·d)(分2次給)d1～d5，以后3天內(nèi)減停;CTX250mg/(m²·次)Q12h×3d，15分鐘輸入，d1～d3(首劑應(yīng)在DNR前給);同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，持續(xù)水化至最后1次CTX后12小時(shí);

DNR30mg/m²×2d(d1～d2)，6小時(shí)輸入，在首劑CTX后給。

B組方案

B1組方案：

COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3

B2組方案

COP—COPADM3—利妥昔單抗+COPADM3—利妥昔單抗+CYM1—利妥昔單抗+CYM²—利妥昔單抗+COPDM3(3)—M²—M3COP具體如下:VCR1mg/m²(最大劑量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分鐘內(nèi)滴入)，d1;Pred60mg/m²分兩次口服，d1～d7;二聯(lián)鞘注d1劑量如下:年齡(歲)MTX(mg)Dex(mg)<1821～1022～122≥3154COPADM3

(1)具體如下:VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時(shí)，d1;FH4Ca15mg/m²MTX后24小時(shí)開(kāi)始口服，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定);CTX250mg/(m²·次)Q12h×3天，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4;

首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m².h)]，直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3，在首劑CTX后給鞘注：兩聯(lián)鞘注(MTX+Dex)d2，d6。

第二療程COPADM3(2)具體如下:VCR2mg/(m²·d)(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²(CTX的0h、4h、8h給)]首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3，在首劑CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注3小時(shí)進(jìn)入，d1，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)],直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²，口服，MTX靜脈滴注開(kāi)始后24小時(shí)開(kāi)始，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定，解救至濃度小于0.15μmol/L停止解救)。鞘注：兩聯(lián)鞘注(MTX+Dex)d2，d6。

CYM1—CYM²CYM1開(kāi)始條件：在COPADM32后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L;Ara-c100mg/m²溶入500～1000mL/m²溶液，持續(xù)輸注24小時(shí)，d2～d6(共5天);MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注，>3h入。同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[堿化125mL/(m²·h)]。持續(xù)輸液至濃度小于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²;鞘注MTX+Dex第2天(劑量同前)Ara-c+Dex第7天;CYM²用藥同CYM1，應(yīng)在CYM1后ANC>1.0×10⁹/L，PLT>100×10⁹/L開(kāi)始應(yīng)用。COPADM3(3)具體如下VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，靜脈滴注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注30分鐘入，d2～d4[即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²，CTX0h、4h、8h給]首劑應(yīng)在DNR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);E-ADR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3，在CTX后給;MTX3g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注>3h入，d1;FH4Ca15mg/2

24小時(shí)后開(kāi)始，口服，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定);鞘注：MTX+Dex兩聯(lián)鞘注，d2。注：B2組在COP第8天瘤灶縮小>25%但<75%;中期疑殘留的非濾泡細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤，可繼續(xù)完成維持治療M²-M3。

M²具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²靜脈滴注90分鐘，d1～d3;M3具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天內(nèi)減停;CTX500mg/m²30分鐘內(nèi)輸入，Qd，d1～d2，首劑在DNR前給，維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時(shí);E-ADR30mg/m²，d1，d2，靜脈滴注6小時(shí)入(在CTX后給)。注：B組成熟B細(xì)胞淋巴瘤在化療期間可聯(lián)合4劑利昔單抗治療，均在化療前1天，劑量375mg/(m²·次)。

C組方案

C1組

COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1—MTX5-利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M51—M²—M3—M4

C2組

COP—COPADM5—利妥昔單抗(2劑)+COPADM8—利妥昔單抗(2劑)+CYVE1-MTX8—利妥昔單抗(1劑)+CYVE2—利妥昔單抗(1劑)+M81—M²—M3-M4

C1方案預(yù)治療：COPVCR1mg/m²(最大劑量2mg)，d1;CTX300mg/m²(15分鐘內(nèi)滴入)，d1;Pred60mg/m²分兩次口服，d1～d7;三聯(lián)鞘注d1，d3，d5;FH4Ca5mg/m²口服Q6h×2次，鞘注后24小時(shí)開(kāi)始;COPADM51具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;

CTX250mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注15分鐘入，d2～d4;首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3。在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進(jìn)入d1，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3。

在首劑CTX后給;MTX5g/m置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4h進(jìn)入d1，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;125mL/(m²·h)，直至MTX

濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²24小時(shí)后開(kāi)始，口服，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定)。鞘注：三聯(lián)鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6COPADM52具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)(分2次服)，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;

CTX500mg/(m²·次)Q12h，靜脈滴注，15分鐘入d2～d4(即每天1000mg/m²，美司鈉200mg/m²，CTX0h、4h、8h給)首劑應(yīng)在第2天的DNR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]持續(xù)輸液至最后1次用藥后12小時(shí);DNR30mg/m²×2d，6小時(shí)輸入，d2～d3在首劑CTX后給;MTX5g/m²置于500mL液(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí)入，d1，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;四氫葉酸鈣:15mg/m²，MTX靜脈滴注開(kāi)始后24小時(shí)，開(kāi)始口服，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定)。鞘注：三聯(lián)鞘注(MTX+Dex+Ara-c)d2，d4，d6。

C1組—CNS陰性的鞏固治療:CYVE1-MTX5和CYVE2

CYVE1—MTX5具體如下：

小劑量Ara-c50mg/m²持續(xù)靜脈滴注12小時(shí)(從晚20點(diǎn)至次日晨8點(diǎn))共用5天;大劑量Ara-c3000mg/m²加入375mL/m²液體靜脈滴注小時(shí)，在小劑量開(kāi)始后12小時(shí)給，共4次，d2～d5(8點(diǎn)至11點(diǎn));可的松滴眼液點(diǎn)眼共5天，每2小時(shí)一次;VP16200mg/m²加入500mL/m²液體中靜脈滴注4小時(shí)，Qd，d2～d5(14點(diǎn)至18點(diǎn));

MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí)入，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L本療程MTX必須在CYVE1后18d～25d，當(dāng)ANC>0.5×10⁹/L和PLT>50×10⁹/L;G-CSF(如果用)結(jié)束后第48小時(shí);轉(zhuǎn)氨酶<10倍正常值，才能使用;FH4Ca15mg/m²，MTX靜脈滴注開(kāi)始后24小時(shí)，開(kāi)始口服，每6小時(shí)1次，共12次(先服8次，以后依據(jù)MTX濃度定)。三聯(lián)鞘注：MTX+Dex+Ara-c，D19，在四氫葉酸鈣解救前給。CYVE2劑量同CYVE1

C1組維持治療M51—M²—M3—M4：本療程應(yīng)在CYEV2后血象恢復(fù)ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L;

M51具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)靜脈推注，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次服，d1～d5，以后3天內(nèi)減停;MTX5g/m²置于500mL液體(5%糖鹽鉀)中靜脈滴注4小時(shí)，d1，同時(shí)水化3000～4000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至MTX濃度低于0.15μmol/L;FH4Ca15mg/m²在MTX后24小時(shí)開(kāi)始口服，Q6h×12(按血藥濃度定次數(shù));CTX500mg/(m²·次)，每天1次，靜脈滴注15分鐘入，d2～d3;

首劑應(yīng)在第2天的E-ADR前輸入，同時(shí)水化3000mL/(m²·d)[125mL/(m²·h)]，直至CTX用完后12小時(shí);E-ADR30mg/m²Qd×2天靜脈滴注6小時(shí)，在首劑CTX后給，d2～d3。鞘注：三聯(lián)鞘注(Ara-c+MTX+Dex)d2。M²-M4均應(yīng)在M1后血象恢復(fù)ANC>1.0×10⁹/L和PLT>100×10⁹/L。

M²具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²靜脈滴注，90分鐘，d1～d3;M3具體如下：VCR2mg/m²(最大劑量2mg)，d1;Pred60mg/(m²·d)分2次口服，d1～d5，3天內(nèi)減停;CTX500mg/m²30分鐘內(nèi)輸入，d1～d2首劑在DNR前給，維持液量在3000mL/m²至CTX后12小時(shí);E-ADR30mg/md1，d2靜脈滴注6小時(shí)(在CTX后給)。

M4具體如下：Ara-c50mg/m²靜脈滴注，Q12h，d1～d5;VP16150mg/m²，靜脈滴注90分鐘，d1～d3;

C2組

COP方案及開(kāi)始條件同C1組;COPADM51方案同C1組;COPADM82方案同C1組(MTX改為8g/m²);C2—CNS+的鞏固治療:CYVE1-MTX8和CYVE2(本組用藥除MTX劑量有變化外，其它用藥劑量同C1組，MTX為5g/m²)。

C2組維持治療M81—M²—M3—M4(除M1中MTX改為8g/m²，余均同C1組)注：C組成熟B細(xì)胞淋巴瘤在化療期間可聯(lián)合6劑利妥昔單抗治療，均在化療前1～2天，劑量375mg/(m²·次)。

②NHL-BFM90方案(適用于BL，DLBCL，EB病毒陽(yáng)性DLBCL，高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，濾泡淋巴瘤)

治療分組：

R1:定義為腫瘤完全切除。預(yù)治療V-A-B

R2：腫瘤未完全切除，LDH<500U/L或者腫瘤病灶不侵犯腹部預(yù)治療V-AA-BB-評(píng)估完全緩解-AA-BB預(yù)治療V-AA-BB-評(píng)估未完全緩解-處理同R3組

R3：腹腔瘤灶且LDH>500U/L，或骨髓侵犯，或中樞侵犯，或多發(fā)骨骼侵犯。預(yù)治療：

①V-AA-BB-評(píng)估完全緩解-AA-BB-AA-BB

②V-AA-BB-評(píng)估未完全緩解-CC-再評(píng)估完全緩解-AA-BB-CC

③V-AA-BB-評(píng)估未完全緩解-CC-再評(píng)估有殘留病灶-二次活檢，若(-)-AA-BB-CC

④V-AA-BB-評(píng)估未完全緩解-CC-再評(píng)估有殘留病灶-二次活檢，若(+)-自體造血干細(xì)胞移植具體方案如下：

R1：預(yù)治療V-A-B預(yù)治療：Pred30mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)500mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)1000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。

R2：預(yù)治療V-AA-BB---達(dá)CR-AA-BBCourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1;

R3：預(yù)治療V-AA-BB---CR-AA-BB-AA-BB,未達(dá)CR-CC--達(dá)CR-AA-BB-CC。CourseAA:Dex10mg/m²，d1～d5;IFO800mg/m²，d1～d5;MTX(24h輸注)5000mg/m²，d1;VCR1.5mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;VP-16100mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseBB:Dex10mg/m²，d1～d5;CTX200mg/m²，d1～d5;MTX(24小時(shí)輸注)5000mg/m²，d1;Ara-c150mg/(m²·次)，Q12h，d4～d5;Adr25mg/(m²·次)，d4～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。CourseCC：Dex10mg/m²，d1～d5;VDS3mg/m²，d1;CTX200mg/m²，d1～d5;Ara-c2000mg/(m²·次)，Q12h，d1～d2;VP-160150mg/(m²·次)，d3～d5;MTX+Dex+Arac(鞘注)d1。

③DA-EPOCH+R本方案僅適用于PMBL，本病國(guó)際上公認(rèn)的方案為DA-EPOCH-R，3年的OS達(dá)90%以上，而采用FAB/LMB96及NHL-BFM95方案生存率僅60%左右。注：本方案靜脈滴注利妥昔單抗后開(kāi)始持續(xù)三個(gè)藥物(VP-16+ADR+VCR)混合靜脈滴注，每療程化療順序R-VP16+ADR+VCR混合-CTX，每三周一個(gè)循環(huán)，共6循環(huán)，每一循環(huán)根據(jù)前一循環(huán)血象情況：

a.最低ANC>0.5×10⁹/L，則劑量增加20%(VP16，ADR，CTX);

b.若前一療程最低ANC<0.5×10⁹/L，則劑量不變;c.若血小板<25×10⁹/L，則降低20%IT：MTX12mg，第1～2循環(huán)，第5～6循環(huán)各一次，d1，第3～4循環(huán)各2次，d1，d5EPOCH

方案具體如下：VP-1650mg/(m²·d)，d1～d4;VCR0.4mg/(m²·d)，d1～d4;ADR10mg/(m²·d)，d1～d4;Pred120mg/(m²·d)，d1～d5;CTX750mg/(m²·d)，d5;美羅華375mg/(m²·次)，d1。

(2)分子靶向藥物治療：CD20被認(rèn)為是免疫學(xué)治療NHL的理想靶點(diǎn)，CD20既不散布在細(xì)胞表面，也不錨定在抗體上，因此在淋巴瘤的治療中，應(yīng)用抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)治療成為目前最重要的一種手段，其治療NHL的主要機(jī)制包括抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒作用(CDC)，并在近20年中取得重大進(jìn)展。

利妥昔單抗被稱(chēng)為第一代抗體，是人鼠嵌合抗體，抗體中的鼠源結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致較長(zhǎng)時(shí)間的灌注和嚴(yán)重的毒副作用。第2代抗CD20單克隆抗體與人的同源性高達(dá)90%～100%，是人源化抗體或全人源抗體。Blinatumomab：CD19、CD3雙標(biāo)抗體，其作用機(jī)制為T(mén)淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及療效中發(fā)揮著重要作用。

研究表明，對(duì)于NHL、ALL及一些實(shí)體瘤患者，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量與患者的預(yù)后呈正相關(guān)。T細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療主要包括：疫苗、體外T細(xì)胞的擴(kuò)增和一些活化T細(xì)胞的藥物。但是由于腫瘤逃逸機(jī)制的存在，使得上述治療方法在臨床應(yīng)用過(guò)程中療效欠佳。

(3)細(xì)胞免疫治療：CAR-T細(xì)胞是指嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)的T細(xì)胞，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)特定的抗原受體，通過(guò)該受體特異性識(shí)別靶抗原，進(jìn)而達(dá)到T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞)的目的。

胞內(nèi)段為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)段，通過(guò)CD3(第1代CAR-T)作為胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域激活免疫受體酪氨酸活化基序模體或FceRly;或者連接1個(gè)(第2代CAR-T)或2個(gè)及以上(第3代CAR-T)共刺激信號(hào)，例如CD28，誘導(dǎo)性共刺激分子。第2代或第3代CAR-T可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其殺傷效應(yīng)，延長(zhǎng)T淋巴細(xì)胞在NHL患者體內(nèi)作用的持續(xù)時(shí)間。

CAR通過(guò)載體系統(tǒng)表達(dá)于T淋巴細(xì)胞表面，經(jīng)OKT3、CD3/CD8磁珠等激活手段使T淋巴細(xì)胞在體外大量增殖、活化，進(jìn)而可以輸注至NHL患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前已有CD19、CD20、CD22的CAR-T用于治療難治復(fù)發(fā)成熟B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，并且療效十分肯定。

六、并發(fā)癥及輔助治療

(一)急性腫瘤溶解綜合征

對(duì)化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí)，大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對(duì)化療敏感，在腫瘤高負(fù)荷時(shí)更容易合并腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。需積極預(yù)防和處理。

1.腫瘤溶解綜合征預(yù)防

(1)別嘌呤醇:50-100mg/(m²·次)，2～3次/日，直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降;

(2)水化:2000～3000mL/m²持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液;

(3)不主張常規(guī)堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時(shí)適當(dāng)應(yīng)用;

(4)不主張常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀時(shí)補(bǔ)鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積;

(5)對(duì)高腫瘤負(fù)荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶：0.15mg/(kg·次)+生理鹽水50mL，靜脈滴注30分鐘。但需注意檢查G6PD，如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同時(shí)使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保心藥物(防止磷酸鹽結(jié)晶);尿酸氧化酶可以有效的降低血尿酸，減少腎衰，但是并不能減少?lài)?yán)重腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的發(fā)生，不能代替連續(xù)血液凈化。

2.腫瘤溶解綜合征治療

除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生溶解綜合征時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理：

(1)繼續(xù)預(yù)防性治療。

(2)高鉀血癥：

①靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對(duì)抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對(duì)于有明顯心臟毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣1mL/(kg·次)，加等量5%或10%葡萄糖稀釋?zhuān)谱r(shí)間大于20分鐘;

②靜脈注射碳酸氫鈉：對(duì)于酸中毒患兒效果較好，但療效持續(xù)1小時(shí)左右，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過(guò)多的患兒。劑量為1～2mmol/kg，5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍，20～30分鐘輸入。

③靜脈給予葡萄糖和胰島素：10%葡萄糖5～10mL/kg，每4～5g糖可加入1U胰島素，靜脈滴注30鐘，幾小時(shí)內(nèi)可使血鉀降低1～2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時(shí)。

④離子交換樹(shù)脂：可降低鉀離子的吸收，1g/kg(最大量50g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1mL/g混合后保留灌腸?；?qū)⑵?5%的山梨醇混合口服。該方法幾小時(shí)內(nèi)可降血鉀0.5～2mmol/L。

⑤透析:通過(guò)上述方法治療血鉀仍進(jìn)行性升高或預(yù)期不能通過(guò)上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。

(3)低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無(wú)癥狀時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑。可以口服碳酸鈣可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)10%葡萄糖酸鈣1～2mL/(kg·次)，加等量5%葡萄糖注射液靜脈推注。

(4)腎功能不全：輕度腎功能不全可通過(guò)水化、利尿等處理，隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤(rùn)緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、無(wú)尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)做透析治療。

(二)心臟毒性

主要指蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。

一旦心功能檢測(cè)提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類(lèi)抗生素，否則應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類(lèi)藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

(三)腎臟毒性

HD-MTX：腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導(dǎo)致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類(lèi)藥物應(yīng)該延遲到HD-MTX后20小時(shí)以后或MTX已經(jīng)充分排泄后給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調(diào)整，MTX血藥濃度及四氫葉酸鈣解救(詳見(jiàn)附表3)。

(四)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱

粒細(xì)胞缺乏合并感染，來(lái)勢(shì)兇猛，進(jìn)展迅速，因此及時(shí)對(duì)感染進(jìn)行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原體明確后，再進(jìn)行針對(duì)性治療。

(五)SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染

建議長(zhǎng)期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染，25mg/(kg·天)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天，直至化療結(jié)束后3月。HD-MTX用前24小時(shí)到用MTX后至少72小時(shí)停用復(fù)方磺胺異噁唑。

七、臨床治療反應(yīng)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)及方法

(一)d7評(píng)估

主要做檢測(cè)之瘤灶的B超和(或)CT，測(cè)量瘤灶大小，計(jì)算縮小的百分比。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：

瘤灶縮小≧75%為極其敏感;

瘤灶縮小>25%<75%為敏感;

瘤灶縮小≦25%，為不敏感。

(二)中期評(píng)估

第4療程后評(píng)估，包括全身瘤灶的篩查：根據(jù)病初的瘤灶情況決定檢查內(nèi)容，主要看有無(wú)殘留病灶，中樞侵犯必須型頭顱或脊髓MR，盡可能做PET/CT相關(guān)生血液檢查：肝腎功能、心肌酶檢測(cè)、腫瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、鐵蛋白;骨髓和腦水的形態(tài)及殘留病檢查(不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人)。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：有任何殘留病灶者，盡量做二次活檢或PET/CT明確后升級(jí)方案，可疑或不做活檢者可以繼原方案治療，密切觀察。

(三)后期評(píng)估

COPADM3或M1后全部大化療后的檢查：與中期檢查類(lèi)似，中期評(píng)估有問(wèn)題的項(xiàng)目重點(diǎn)查。

(四)停藥前檢查

包括臟器功能、瘤灶及傳染病源的檢查。

1.大生化、輸血前檢查;

2.病毒篩查：甲乙丙丁戊肝抗體、CMV等;

3.心臟：心電圖、心臟彩超;

4.腹部：肝腎功、淀粉酶、腹部B超;

5.CNS：頭顱CT，原有CNS2和3的病人加做MRI，脊髓占位應(yīng)做相應(yīng)部位MRI;

6.眼睛：視力、眼底;

7.免疫功能：CD系列、Ig系列;

8.骨髓常規(guī)、融合基因(或TCR/IgH)、MRD(ALK、C-myc，如果有條件做);

9.腦脊液檢查;

10.瘤灶評(píng)估：相關(guān)部位B超、CT檢查、MR檢查。

(五)停藥后檢查時(shí)間及項(xiàng)目

1.停藥3個(gè)月首次檢查：瘤灶檢查最好做PET/CT。

2.停藥第一、二年：每3個(gè)月一次簡(jiǎn)單評(píng)估，主要是每次做瘤灶的影像(B超和CT平掃)及肝功和LDH。每6個(gè)月一次大評(píng)估，包括瘤灶評(píng)估：相關(guān)B超、增強(qiáng)CT檢查或MR、免疫功能、肝功和LDH、骨穿(如果有骨髓侵犯)等。

3.第三年以后：每半年評(píng)估一次，主要做瘤灶的影像(B超、CT平掃)及肝功和LDH視情況加做內(nèi)分泌激素及智商等檢查。

八、轉(zhuǎn)診條件及原則

(一)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒(méi)有規(guī)范的病理診斷水平，沒(méi)有化療及其合并癥診療條件的、沒(méi)有治療經(jīng)驗(yàn)的、重癥及高危瘤負(fù)荷以及難治復(fù)發(fā)的建議轉(zhuǎn)診至有診療條件及治療基礎(chǔ)的兒科血液腫瘤專(zhuān)科進(jìn)一步診治。

(二)經(jīng)上級(jí)醫(yī)院治療后穩(wěn)定、達(dá)到完全緩解的病人可轉(zhuǎn)診至有治療條件的下一級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療，例如維持治療的病人。期間建議定期回上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行瘤灶評(píng)估。如維持期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，如嚴(yán)重感染，可轉(zhuǎn)回上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行搶救。