2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物化學教材第一章復習重點講義

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　　第一章 藥物化學結構與體內(nèi)生物轉化的關系

　　基本概念

　　1.定義：在酶的作用下，將藥物轉變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝

　　2.研究目的：闡明藥理作用特點、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因

　　3.藥物在體內(nèi)代謝的化學變化類型(分類)

　　藥物代謝的分類(分兩相)

　　第I相：生物轉化(官能團的反應)

　　藥物分子進行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(羥基、羧基、巰基、氨基等)。

　　第II相：生物結合(結合反應)

　　I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共價鍵結合生成水溶性的物質，排出體外。

　　第一節(jié)　藥物的官能團化反應(第I相生物轉化)

　　九個標題，主要歸為：氧化(羥基化)、還原、水解

　　一、含芳環(huán)的藥物(氧化)

　　芳環(huán)的 氧化，生成酚類化合物。一般在立體位阻小的位置

　　例：苯妥英

　　一個芳環(huán)羥基化

　　二、含烯鍵和炔鍵的藥物(氧化)

　　氧化為環(huán)氧化物，再轉化為二羥基化合物

　　例：卡馬西平

　　經(jīng)環(huán)氧化反應(活性成分)，再進一步轉化為二羥基化合物

　　三、含飽和碳原子的藥物(氧化)

　　1.氧化成羥基

　　2.長碳鏈端基的甲基進行ω氧化生成羧基，ω—1氧化為羥基化合物

　　3.羰基α碳：易氧化為羥基化合物

　　例：地西泮羰基α碳的羥基化反應

　　四、含鹵素的代謝(氧化脫鹵)

　　一部分鹵代烴與谷胱甘肽結合排出，其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。

　　例：氯霉素二氯乙�；�氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性

　　五、胺類藥物

　　N—脫烷基，脫胺，N—氧化

　　例：普萘洛爾

　　叔胺和含氮芳雜環(huán)類：N—氧化反應

　　六、含氧的藥物

　　O—脫烷基，醇的氧化，酮的還原

　　例醚類藥物：O—脫烷基

　　可待因

　　酮經(jīng)還原反應生成醇

　　例：美沙酮被還原為美沙醇，引入手性碳

　　七、含硫的藥物

　　與氧類似，S—脫烷基，硫氧化，硫還原

　　例：舒林酸是前體藥物，在體內(nèi)還原生成硫醚化合物，具有活性。

　　八、含硝基的藥物(還原)

　　1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類

　　2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細胞毒

　　九、酯和酰胺藥物的代謝(水解)

　　1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應

　　2.酰胺較酯水解較慢

　　3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設計

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　　第二節(jié)　藥物的結合反應(第Ⅱ相生物結合)

　　掌握要點：

　�、倜复呋�下將內(nèi)源性極性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)結合到藥物上或藥物經(jīng)第1相生物轉化的產(chǎn)物上

　　②代謝結果是產(chǎn)生水溶性物質，有利于排泄

　�、鄯謨刹竭M行(活化、結合)

　�、鼙唤Y合的基團一般是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基

　　藥物結合反應的類型六類(六個標題)：

　　結合基團：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基

　　例1：嗎啡的3、6位羥基和葡萄糖醛酸結合形成苷

　　例2：代謝與藥物毒性

　　新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”

　　例3：白消安的代謝是與谷胱甘肽結合

　　谷胱甘肽和酰鹵的結合是解毒反應

　　五、乙�；�結合反應

　　1.可經(jīng)乙�；�結合反應代謝的基團有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼

　　2.結果是：把親水性的氨基結合形成水溶性小的酰胺

　　例：對氨基水楊酸乙酰化代謝

　　六、甲基化結合反應

　　1.特點：降低被代謝物極性和親水性

　　2.參與甲基化結合的基團為：酚羥基(ArOH)、氨基(NH 2)、巰基(SH)

　　3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-O-甲基腎上腺素

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　　第三節(jié)　藥物的生物轉化和藥學研究

　　基本概念：

　　研究藥物代謝的目的是了解藥物在體內(nèi)活化、去活化，解毒或產(chǎn)生毒性的過程

　　指導：①合理的藥物設計，②合理用藥，③理解藥物相互作用

　　一、藥物的生物轉化對臨床合理用藥的指導

　　1.藥物的口服利用度

　　首過效應使生物利用度降低

　　2.合并用藥—— 藥物的相互作用

　　相互作用來自兩個方面：

　　(1)化學性質之間的相互作用

　　(2) 代謝過程中酶的作用對另一個藥物的影響

　　①酶抑制劑

　　使合用的藥物代謝減慢、血藥濃度增加，活性增加，毒性增加

　　如 西米替丁是酶抑制劑，使華法林、苯妥英鈉、氨茶堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾、合用使毒性增加，宜選用雷尼替丁和法莫替丁

　�、诿刚T導劑 反之

　　如 苯巴比妥是酶誘導劑，使洋地黃毒苷、氯丙嗪、苯妥英鈉、地塞米松等代謝增加，半衰期縮短

　　3.給藥途徑

　　有高首過效應的藥物，改變給藥途徑，如美昔他酚將口服改為直腸給藥

　　4.解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因

　　如抗癲癇藥丙戊酸的代謝產(chǎn)物引起致畸毒性

　　二、藥物的生物轉化在藥物研究中的應用

　　1.前藥原理

　�、偈裁词乔八帲�

　　是指一些無藥理活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)代謝生物轉化或化學途徑轉化為有活性的藥物

　�、谇八幮揎椀哪康�

　　前藥修飾是藥效潛伏化的一種方法，克服先導化合物的種種不良特點或性質

　　③前藥修飾的主要用途：

　　增加藥物溶解度;改善藥物吸收和分布;增加藥物穩(wěn)定性;減低毒性或不良反應;延長藥物作用時間;消除藥物不適宜性質

　�、芮八幍男揎椃椒ǎ�

　　通常方法：將原藥與某種無毒化合物(暫時轉運基團)用共價鍵連接

　　(1)成酯修飾

　　(2)成酰胺修飾

　　(3)成亞胺或其他活性基團的修飾

　　2.硬藥和軟藥原理

　　① 什么是硬藥：具有活性，但不發(fā)生代謝或化學轉化的藥物，很難消除

　�、� 什么是軟藥：具有治療活性，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝轉變成無活性和無毒性物質的藥物，可減少毒性

　　例：抗真菌藥

　　氯化十六烷基吡啶鎓

　�、� 軟藥與前藥區(qū)別：

　　軟藥： 有活性，代謝失活為無活性的代謝物

　　前藥： 無活性，代謝活化為有活性的藥物

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