2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第十一章第九節(jié)

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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第九節(jié) 抗腫瘤藥

考點(diǎn)一：直接影響 DNA 結(jié)構(gòu)和功能的藥物(2016年C型題，2017年B型題，共4分)

烷化劑是直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的主要藥物，是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團(tuán)的化合物。烷化劑藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元鹵醇類、亞硝基脲類等。

【分類歸屬】

(1)氮芥類烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖;

(2)乙撐亞胺類烷化劑：塞替派、替哌;

(3)金屬配合物類：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑;

(4)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：①喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?②依托泊苷、替尼泊苷;多柔比星、柔紅霉素、表柔比星。

1.氮芥類(β-氯乙胺類化合物)

氮芥類藥物產(chǎn)生烷基化的關(guān)鍵藥效基團(tuán)是β-氯乙胺。氮芥類藥物結(jié)構(gòu)分烷基化部分和載體部分。載體部分可改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高其選擇性和抗腫瘤活性。

氮芥類抗腫瘤藥主要有美法侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。

環(huán)磷酰胺

【結(jié)構(gòu)】氮芥的氮上連有吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯。

【作用】①是前體藥物，磷?；鶑?qiáng)吸電子，烷基化能力降低，因而毒性降低;②體外無效，進(jìn)入體內(nèi)在肝臟被氧化代謝活化。③在正常組織，酶促氧化，成無毒羧酸物。在腫瘤細(xì)胞缺乏正常組織的酶，非酶促反應(yīng)，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，均是強(qiáng)烷化劑。

【同類】異環(huán)磷酰胺(前藥，與尿路保護(hù)劑美司鈉合用)、美法侖(L-苯丙氨酸載體)。

2.乙撐亞胺類

典型藥物：塞替派和替派。

塞替派

【結(jié)構(gòu)】塞替派結(jié)構(gòu)中氮雜環(huán)丙環(huán)基團(tuán)可分別與核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的3-N和7-N進(jìn)行烷基化，生成塞替派-DNA的烷基化產(chǎn)物，為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)增殖細(xì)胞的各個(gè)時(shí)期均有影響。

【代謝】含有體積較大的硫代磷?；?，脂溶性大。塞替派進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝臟中很快被肝臟P450酶系代謝生成替哌，而發(fā)揮作用，可認(rèn)為是替哌的前體藥物。

【作用】塞替派可直接注射入膀胱，是臨床治療膀胱癌的首選藥物。

3.金屬配合物抗腫瘤藥物

金屬配合物類作用機(jī)制是：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。

(1)順鉑

【結(jié)構(gòu)】二氯二氨合鉑，是順式體，反式無效。

【作用】順鉑的水溶性差，僅能注射給藥，并伴有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性。

(2)卡鉑

【結(jié)構(gòu)】含環(huán)丁烷二羧酸結(jié)構(gòu)，第二代鉑配合物。

【作用】其理化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似?？ㄣK和順鉑二者的腎臟毒性有明顯差異。

(3)奧沙利鉑

【結(jié)構(gòu)】草酸根(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑，手性鉑配合物。

【作用】奧沙利鉑結(jié)構(gòu)中的手性1，2-環(huán)己二胺配體通過嵌入在DNA大溝中，從而影響錯(cuò)配修復(fù)(MMR)和復(fù)制分流(細(xì)胞通過損傷的DA位置合成DNA的能力)耐藥機(jī)制，可用于對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤株，是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑。對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有顯著的抑制作用。

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

(1)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑

主要有喜樹堿及其衍生物，如羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵档取?/p>

1)羥基喜樹堿

【作用】不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。從喜樹中分離得到，含量低于喜樹堿，但抗腫瘤活性更高，毒性較小。臨床主要用于腸癌、肝癌和白血病的治療，毒性比喜樹堿低。

2)伊立替康

【結(jié)構(gòu)】7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)結(jié)構(gòu)中引入羰?；哙せ哙?cè)鏈，可與鹽酸成鹽，得到的水溶性藥物。

【作用】伊立替康在體內(nèi)(主要是肝臟)代謝生成 SN-38而起作用，屬前體藥物。

3)拓?fù)涮婵?/p>

【作用】半合成，水溶性;主要用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌。

(2)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑

主要有生物堿類和抗生素類。

1)生物堿類抗腫瘤藥

生物堿類藥物表鬼臼霉素的衍生物依托泊苷和替尼泊苷。

①依托泊苷

【結(jié)構(gòu)】在鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過4'-脫甲氧基4-差向異構(gòu)化得到4'-脫甲氧基表鬼臼毒素，再經(jīng)數(shù)步反應(yīng)制得。

【作用】細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)。延長藥物的給藥時(shí)間，可能提高抗腫瘤活性。水溶性差，毒性較低，對(duì)單核細(xì)胞白血病有效，完全緩解率也高，為小細(xì)胞肺癌化療首選藥物。

②依托泊苷磷酸酯

【結(jié)構(gòu)】依托泊苷4'位酚羥基上引入磷酸酯得到的衍生物，前藥，其水溶性得到增加。

③替尼泊苷

【作用】脂溶性高，腦瘤首選。

2)蒽醌類抗腫瘤抗生素

主要代表有阿霉素和柔紅霉素。

①多柔比星(阿霉素)

【性質(zhì)】蒽環(huán)糖苷抗生素。臨床常用其鹽酸鹽。由于共軛蒽醌結(jié)構(gòu)，為桔紅色針狀結(jié)晶。易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定易迅速分解。具有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此有很強(qiáng)的藥理活性。

【作用】多柔比星是廣譜的抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體腫瘤。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和心臟毒性。

②柔紅霉素

【結(jié)構(gòu)】多柔比星和柔紅霉素的結(jié)構(gòu)差異僅在C-9側(cè)鏈上為羥乙酰基和乙?；?。

【作用】柔紅霉素的作用與多柔比星相同，臨床上主要用治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。

考點(diǎn)二：干擾核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)

抗代謝抗腫瘤藥物通過抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。選擇性較小，對(duì)正常增殖較快細(xì)胞(骨髓、消化道黏膜)也有毒性。臨床常用的嘧啶類、嘌呤類、葉酸類抗代謝藥。

1.嘧啶類抗代謝物

(1)尿嘧啶抗代謝物：主要有氟尿嘧啶、去氧氟尿苷等。

氟尿嘧啶(5-FU)

【作用】氟尿嘧啶須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷?；壬镛D(zhuǎn)化后，才具有細(xì)胞毒性。氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。

【同類】去氧氟尿苷(氟尿嘧啶前藥;對(duì)腫瘤組織有選擇作用)。

(2)胞嘧啶抗代謝物：主要有阿糖胞苷、吉西他濱、卡培他濱。

阿糖胞苷

【結(jié)構(gòu)】內(nèi)源性脫氧胞苷2'-OH衍生物。

【作用】2位羥基可產(chǎn)生空間障礙，妨礙嘧啶堿基繞著核苷酸鍵的旋轉(zhuǎn)，使阿糖胞苷酸的堿基不能像多脫氧核苷酸那樣正常堆積，發(fā)揮抗癌作用。

吉西他濱：雙F取代;二或三磷酸化后起效。

卡培他濱：5-FU的前藥;比5-FU的療效/毒性比高。

2.嘌呤拮抗劑

嘌呤類抗代謝物有次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物以及腺嘌呤核苷拮抗物。

巰嘌呤

【結(jié)構(gòu)】黃嘌呤6位羥基以巰基取代得到的衍生物。

【作用】巰嘌呤在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)。用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。

3.葉酸拮抗劑

葉酸拮抗劑主要有甲氨蝶呤、亞葉酸鈣和培美曲塞(多靶點(diǎn)抑制劑)。

甲氨蝶呤

【性質(zhì)】在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

【作用】二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，當(dāng)使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救。主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定療效。

考點(diǎn)三：抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物(干擾有絲分裂的藥物)(2016年B型題，共1分)

1.長春堿類

主要有長春堿和長春新堿，對(duì)淋巴白血病有較好的治療作用，臨床采用硫酸鹽。

(1)長春堿

【結(jié)構(gòu)】分子中具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，極易被氧化，在光照或加熱下很容易變色。長春堿具有熱不穩(wěn)定性。

(2)長春新堿

【結(jié)構(gòu)】將長春堿的二氫吲哚核的N-CH3以N-CHO取代。

【作用】對(duì)光敏感，，靜脈滴注時(shí)應(yīng)避免日光直接照射。長春新堿對(duì)動(dòng)物腫瘤的療效比長春堿好，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性較突出，可能發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙和骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕。

(3)長春瑞濱

【結(jié)構(gòu)】長春堿結(jié)構(gòu)改造的衍生物。

【作用】本品的神經(jīng)毒性比其他長春堿類藥物低。長春瑞濱對(duì)肺癌，尤其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效好，還用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治療。

2.紫杉烷類

(1)紫杉醇

【作用】廣譜抗腫瘤藥物，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌，為治療難治性卵巢癌及乳腺癌的有效藥物之一。

(2)多西他賽

【結(jié)構(gòu)】由10-去乙?；鶟{果赤霉素進(jìn)行半合成得到的又一個(gè)紫杉烷類抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)上與紫杉醇有兩點(diǎn)不同：一是10位碳上的取代基，二是3'位上的側(cè)鏈。

【作用】水溶性比紫杉醇好，毒性較小，但抗腫瘤譜更廣，對(duì)除腎癌、結(jié)、直腸癌以外的其他實(shí)體腫瘤都有效。

考點(diǎn)四：調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物(2016年B型題，共1分)

1.雌激素調(diào)節(jié)劑

(1)雌激素調(diào)節(jié)藥物：他莫昔芬、托瑞米芬。

(2)芳構(gòu)酶抑制劑：氨魯米特、依西美坦、來曲唑和阿那曲唑。

他莫昔芬

【結(jié)構(gòu)】三苯乙烯類抗雌激素藥物，分子中具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，存在順、反式幾何異構(gòu)體，藥用品為順式幾何異構(gòu)體，反式異構(gòu)體的活性小于順式。

【代謝】給藥后由CYP3A4進(jìn)行脫甲基化得到主要代謝物N-脫甲基他莫昔芬，具有抗雌激素活性。

2.雄激素拮抗劑

氟他胺

【結(jié)構(gòu)】酰胺類，三氟甲基。

【作用】非甾體類抗雄激素藥物，除具有抗雄激素作用外，無任何激素樣作用。氟他胺用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，與亮脯利特合用(宜同時(shí)開始和同時(shí)持續(xù)使用)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，可明顯增加療效。

考點(diǎn)五：靶向抗腫瘤藥(2016年B型題，共1分)

靶向抗腫瘤藥多為酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼、達(dá)沙替尼、吉非替尼、埃羅替尼、舒尼替尼、索拉非尼。

(1)伊馬替尼

【結(jié)構(gòu)】苯胺基嘧啶類

【作用】酪氨酸激酶抑制劑，抑制酪氨酸激酶受體通路。

(2)吉非替尼

【作用】治療非小細(xì)胞肺癌的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

考點(diǎn)六：放療與化療的止吐藥

通過拮抗5-HT3受體的止吐藥已經(jīng)成為抗腫瘤治療中輔助使用的止吐藥，主要有昂丹司瓊，格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊和阿扎司瓊。

(1)鹽酸昂丹司瓊

【結(jié)構(gòu)】由咔唑酮和2-甲基咪唑組成，咔唑環(huán)上的3位碳具有手性，R-異構(gòu)體活性大，臨床上使用外消旋體。

【作用】強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑。昂丹司瓊可用于治療癌癥患者的惡心嘔吐癥狀，輔助癌癥患者的藥物治療，其止吐劑量僅為甲氧氯普胺有效劑量的1%;無錐體外系的副作用，毒副作用極小。昂丹司瓊還用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐。

(2)格拉司瓊

【結(jié)構(gòu)】由吲唑環(huán)和含氮雙環(huán)組成。

【作用】選擇性高，無錐體外系反應(yīng)等副作用。劑量小，半衰期較長，每日僅需注射一次。

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