淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生_醫(yī)學(xué)免疫學(xué)復(fù)習(xí)筆記

環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)友情提示：如果您在此過(guò)程中遇到任何疑問(wèn)，請(qǐng)登錄環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試論壇，隨時(shí)與廣大考生朋友們一起交流!

　　[重要概念]

　　1. Ig類別轉(zhuǎn)換：在抗體應(yīng)答過(guò)程中，抗原激活B細(xì)胞后，膜上表達(dá)和分泌的Ig類別會(huì)從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其他類別或亞類的Ig的現(xiàn)象，也稱為同種型轉(zhuǎn)換。

　　2. 同種型排斥：指B細(xì)胞中編碼BCR或Ig的兩種輕鏈基因之間的排斥，一個(gè)BCR和Ig分子只能表達(dá)其中的一種，或是κ鏈，或是λ鏈(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)整理淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生)。

　　3. 重組信號(hào)序列：是位于抗原受體基因片段之間的一種特殊的核苷酸序列結(jié)構(gòu)。包括一種七核苷酸的七聚體和一種九核苷酸的九聚體，七聚體和九聚體之間還間隔了非保守的間隔序列，為12或23堿基對(duì)。重組信號(hào)序列和各基因片段的組合連接密切相關(guān)。

　　4. N區(qū)插入：抗原受體基因片段VJ或VDJ組合連接形成CDR3時(shí)，可以通過(guò)不需模板的末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶的方式將核苷酸加到DNA斷端。因?yàn)檫@些加入的核苷酸是非模板編碼的(non—templateencoded)，故稱為N一核苷酸(N—nucleotides)，這個(gè)N一核苷酸區(qū)稱為N區(qū)。在 BCR重鏈和TCRαβ鏈的基因中都有N區(qū)插入，從而顯著增加CDR3的多樣性。

　　[重要問(wèn)題]

　　1. BCR基因表達(dá)的特點(diǎn)

　　(1)等位排斥和同種型排斥(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)整理淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生)：一個(gè)B細(xì)胞克隆只表達(dá)一種BCR，只分泌一種抗體。

　　(2)類別轉(zhuǎn)換：在抗體應(yīng)答過(guò)程中，抗原激活B細(xì)胞后，膜上表達(dá)和分泌的Ig類別會(huì)從lgM轉(zhuǎn)換成IgG，IgA，IgE等其他類別或亞類的Ig，類別轉(zhuǎn)換和重鏈C區(qū)有關(guān)，因此不影響抗體的特異性，但效應(yīng)會(huì)隨著同種型的改變而變化。

　　(3)有膜型和分泌型兩種形式。

　　2. BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制

　　(1)組合造成的多樣性：包括眾多V區(qū)基因片段的組合和輕重鏈的組合(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)整理淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生)。由于有眾多的V、D、J基因片段，而重排時(shí)每種片段中只能取一個(gè)，因而在重排過(guò)程中就可以有各種組合。在人免疫球蛋白基因的重排中.就人而言有65個(gè)VH基因片段，27個(gè)DH基因片段，6個(gè)JH基因片段，這樣就有65X 27X6=10530種VH;人的κ輕鏈約有40個(gè)功能性Vκ基因片段，5個(gè)Jκ基因片段，就有200種不同的Vκ;對(duì)λ輕鏈而言，約有30個(gè)Vλ片段和 4個(gè)Jλ，組合起來(lái)有120種不同的Vλ;加起來(lái)人共有320種。輕重鏈之間的組合將產(chǎn)生更大的多樣性，可達(dá)2.5X108種不同的特異性。然而實(shí)際上這種源自組合的多樣性可能比計(jì)算出來(lái)的要少，因?yàn)椴皇撬械腣基因片段被使用的幾率都一樣，而且并非所有的VH都能和所有的VL合適配對(duì)。

　　(2)連接造成的多樣性：CDR3區(qū)位于V、J或V、D、J片段連接處，兩個(gè)片段之間的連結(jié)可以丟失或加人數(shù)個(gè)核苷酸，從而顯著增加了CDR3 的多樣性，增加了抗原識(shí)別受體多樣性的數(shù)目。N插入就是一種加入核苷酸的方式，它是通過(guò)不需模板的末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)將核苷酸加到DNA斷端。這些加入的核苷酸稱為N一核苷酸，因?yàn)樗鼈兪欠悄０寰幋a的，這個(gè)N一核苷酸區(qū)稱為N區(qū)。N一核苷酸的插人只在重鏈可變區(qū)基因V和D、D和J基因片段之間，也即VNDNJ的方式;在輕鏈基因的VJ之間沒(méi)有N一核苷酸的插入。這些插入的N一核苷酸在分辨不同B細(xì)胞克隆時(shí)是十分有用的標(biāo)志。

　　(3)體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有裕涸斐蛇@種多樣性的機(jī)制和前面兩種不一樣，前兩種都是源自B細(xì)胞在發(fā)生時(shí)重排中產(chǎn)生的，是作用在種系基因片段上的。而這種是作用在已成熟B細(xì)胞的重排過(guò)的V基因上，而且突變頻率高，稱為體細(xì)胞高頻突變，它只發(fā)生在抗原刺激以后，而且只在次級(jí)淋巴器官的生發(fā)中心中，主要的方式是點(diǎn)突變，并且只發(fā)生在重排過(guò)的V基因上，但并非完全隨機(jī)。在輕重鏈V區(qū)的三個(gè)CDR區(qū)大多是替代突變，因而和抗體的結(jié)合能力改變有關(guān)。突變后其中有些分子的親和力會(huì)優(yōu)于原先的分子，因此在抗原免疫后會(huì)產(chǎn)生抗體親和力成熟的現(xiàn)象，也即在抗體應(yīng)答過(guò)程中，特別在再次免疫后有親和力逐漸提高的現(xiàn)象，這是在生發(fā)中心中抗原對(duì)高頻突變細(xì)胞選擇的結(jié)果。

　　3. TCR多樣性和BCR多樣性的差異

　　造成TCR多樣性的機(jī)制和BCR基本類似，它們也具有組合造成的多樣性，連接造成的多樣性，N一核苷酸的插入等，但它也有不同于BCR的特點(diǎn)：

　　(1)沒(méi)有體細(xì)胞高頻突變：相對(duì)BCR而言，其CDRl，CDR2的變化仍限于種系基因中(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)整理淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生)不同V基因片段的變化。

　　(2)N區(qū)插人多于BCR：在BCR中只有重鏈有N一核苷酸插入，而在TCRαβ中，其α鏈基因和β鏈基因都有N區(qū)插人，也即在α鏈的V—J片段和β鏈V—D、D—J之間都有N區(qū)插入。

　　(3)TCR V區(qū)基因發(fā)生有效重排機(jī)會(huì)較多：TCR V及J基因片段多于BCR，如發(fā)生V、D、J無(wú)效重排后，還有機(jī)會(huì)再行重排，從而增加了有效重排的機(jī)會(huì)。

　　4. BCR中CDR3多樣性明顯高于CDRl和CDR2的原因

　　BCR的抗原結(jié)合部位由重鏈和輕鏈各三個(gè)CDR組成，重鏈的CDR3是三種基因片段VH一DH一JH組合的產(chǎn)物，輕鏈V區(qū)的CDR3則是兩種片段Vκ— Jκ或Vλ—Vλ組合的產(chǎn)物，而BCR的CDRl、CDR2是由一個(gè)胚系基因片段編碼的。從基因片段組合的多樣性來(lái)看，BCR重鏈的 CDR3，V、D和D、J之間由于有N區(qū)插入，使之變化更多。